Le ultime ricerche su nirmatrelvir-ritonavir: efficacia, accesso e possibili benefici per il Long COVID

Recenti studi osservazionali suggeriscono che nirmatrelvir-ritonavir protegge ancora le persone ad alto rischio di ospedalizzazione e morte per COVID-19. E con l’aumento del numero di persone con sequele postacute dell’infezione da SARS-CoV-2 (PASC), o long COVID, gli scienziati hanno studiato se il nirmatrelvir-ritonavir potrebbe essere utile per proteggere o trattare la condizione.

 

Un’altra ondata estiva di COVID-19 ha colpito quest’anno e a molte persone infette probabilmente sono stati prescritti per la prima volta gli antivirali nirmatrelvir e ritonavir, O per la quarta volta. O una via di mezzo.

Nirmatrelvir-ritonavir, l’unica terapia orale approvata per COVID-19, è raccomandato per il trattamento di infezioni da SARS-CoV-2 da lievi a moderate tra le persone ad alto rischio di progressione verso una malattia grave.

Ciò include le persone di età pari o superiore a 50 anni, in particolare quelle di età pari o superiore a 65 anni, nonché gli individui più giovani che hanno una lunga lista di comorbidità che aumentano il rischio di COVID-19 grave.

Gli studi clinici che hanno portato la Food and Drug Administration (FDA) statunitense ad autorizzare l’uso di emergenza di nirmatrelvir-ritonavir nel dicembre 2021 e ad approvarlo nel maggio 2023 sono stati condotti su persone non vaccinate che sono state infettate dalla variante Delta del SARS-CoV-2, ormai scomparsa da tempo.

Ciò ha portato a interrogarsi sulla sua efficacia per le persone che sono state vaccinate o sono state infettate da sottovarianti del successore di Delta, Omicron, che circolano da quasi 3 anni.

Ma recenti studi osservazionali suggeriscono che nirmatrelvir-ritonavir protegge ancora le persone ad alto rischio di ospedalizzazione e morte per COVID-19.

E con l’aumento del numero di persone con sequele postacute dell’infezione da SARS-CoV-2 (PASC), o long COVID, gli scienziati hanno studiato se il nirmatrelvir-ritonavir potrebbe essere utile per proteggere o trattare la condizione.

Poiché lo studio di fase 2 e 3 nirmatrelvir-ritonavir ha coinvolto adulti non vaccinati senza precedente infezione da COVID-19 quando dominava la variante Delta, oggi rimangono dubbi sulla sua rilevanza.

Gli scienziati di Pfizer, che commercializza nirmatrelvir-ritonavir, e i coautori hanno recentemente pubblicato una revisione sistematica della letteratura che esamina la questione.

Hanno cercato studi del mondo reale riportati da dicembre 2021 a marzo 2023 e ne hanno identificati 18 che soddisfacevano i criteri di selezione finali.

Le prove hanno dimostrato che nirmatrelvir-ritonavir era efficace indipendentemente dall’età, dalle condizioni sottostanti ad alto rischio o dallo stato di vaccinazione.

Il trattamento ha ridotto significativamente il rischio post-infezione di mortalità per tutte le cause e correlata a COVID-19, sia entro i primi 30 giorni che a lungo termine.

Il trattamento iniziato entro 5 giorni dall’insorgenza dei sintomi, come raccomandato sull’etichetta, è stato associato alla massima riduzione del rischio post-infezione.

“Rimaniamo molto fiduciosi nell’efficacia clinica di Paxlovid nel prevenire esiti gravi, tra cui il ricovero e la morte, da COVID-19 in pazienti ad alto rischio di malattia grave”, ha detto il portavoce di Pfizer Kit Longley in un’e-mail all’inizio di agosto.

Un altro studio pubblicato di recente ha raggiunto una conclusione un po’ diversa. Lo studio, condotto da ricercatori dell’Università di Manitoba, ha analizzato i risultati di 4 studi randomizzati e 16 studi del mondo reale, alcuni dei quali non erano ancora stati sottoposti a revisione paritaria, con un totale di quasi 2 milioni di adulti di età pari o superiore a 18 anni.

Le prove suggeriscono che nirmatrelvir-ritonavir ha un’efficacia piccola ma significativa nel ridurre l’ospedalizzazione per COVID-19 e la mortalità per tutte le cause tra le persone con infezioni da lievi a moderate confermate in laboratorio, ma le prove sono deboli, quindi sono necessari ulteriori studi, hanno concluso gli autori.

L’assunzione di nirmatrelvir-ritonavir per il COVID-19 acuto potrebbe proteggere dal long COVID, anche se la ricerca su questo argomento ha avuto risultati contrastanti.

Ad esempio, 2 studi recenti, nessuno dei quali era ancora stato sottoposto a revisione paritaria, sono giunti a conclusioni diverse.

Un preprint pubblicato a giugno ha riportato i risultati di uno studio osservazionale dell’iniziativa Researching COVID to Enhance Recovery (RECOVER) finanziata dal National Institutes of Health (NIH) degli Stati Uniti.

La popolazione dello studio comprendeva quasi 500.000 persone risultate positive al SARS-CoV-2 tra marzo 2022 e febbraio 2023. Di questi, circa 165.000 sono stati trattati con nirmatrelvir-ritonavir entro 5 giorni dall’infezione.

Rispetto all’assenza di trattamento, la terapia con nirmatrelvir-ritonavir è stata associata a un rischio inferiore del 12% di sviluppare il long COVID entro 180 giorni dall’infezione, o a una riduzione del rischio assoluto di circa 3 casi ogni 100 persone.

Tuttavia, tale riduzione del rischio non è stata osservata nelle persone a basso rischio di grave infezione da COVID-19 che hanno ricevuto nirmatrelvir-ritonavir.

“Ci sono parecchi pazienti che non sono a rischio ma che hanno ricevuto una prescrizione di Paxlovid”, ha spiegato il primo autore Fei Wang, in un’intervista a JAMA Medical News.

“Questo ci offre l’opportunità di valutare una popolazione a basso rischio che ha contratto il COVID”.

Un altro preprint, pubblicato quest’estate, utilizzava le cartelle cliniche elettroniche N3C. Ha scoperto che il trattamento con nirmatrelvir-ritonavir del COVID-19 acuto non era significativamente associato alla riduzione del long COVID in generale, sebbene fosse collegato a un minor numero di sintomi cognitivi e di affaticamento.

I risultati contrastanti tra i due studi non sono sorprendenti, ha detto Wang, assistente professore di politica sanitaria e ricerca presso Weill Cornell Medicine.

Alcune informazioni, come la storia delle vaccinazioni COVID-19 e l’uso di nirmatrelvir-ritonavir, non sono sempre codificate nelle cartelle cliniche elettroniche, ha sottolineato Wang. Sebbene lui e i suoi colleghi “spendano molti sforzi” per assicurarsi di avere informazioni complete sui pazienti, ha spiegato Wang, “non c’è modo di valutare quanto siano complete”.

Ha aggiunto che non avere una definizione unanime di long COVID è un’altra questione critica. La definizione di N3C non è la stessa di RECOVER e le 2 coorti hanno popolazioni di pazienti diverse. “Tutto ciò può portare a risultati diversi”, ha detto.

Per Wang, ha senso che l’assunzione di nirmatrelvir-ritonavir, un antivirale, per il COVID-19 acuto protegga dal long COVID.

La gravità delle infezioni acute da SARS-CoV-2 è correlata al rischio di long COVID, ha detto, e una teoria sulla causa del PASC è la persistenza del SARS-CoV-2 nel corpo.

Tuttavia, il cardiologo di Yale Harlan Krumholz, ha sottolineato che fattori confondenti non identificati, non il nirmatrelvir-ritonavir stesso, potrebbero essere in gioco nella relazione tra il trattamento dell’infezione acuta da SARS-CoV-2 e il rischio di long COVID. “Le persone che assumono Paxlovid potrebbero essere diverse in molti altri modi”, ha osservato.

Molte persone affette da COVID lungo non hanno avuto l’opportunità di assumere nirmatrelvir-ritonavir quando si sono ammalate per la prima volta di COVID-19 acuto.

Potrebbero essere stati infettati prima che il trattamento diventasse disponibile, o non erano considerati ad alto rischio di malattia grave, quindi non erano idonei per questo.

Alcuni casi clinici hanno suggerito che potrebbe non essere troppo tardi per le persone che hanno avuto il long COVID per mesi per beneficiare del nirmatrelvir-ritonavir.

Ad esempio, all’inizio del 2023 l’internista Linda Geng, codirettrice della clinica PASC di Stanford, e i coautori hanno riportato il caso di un paziente che aveva avuto il long COVID per 7 mesi, periodo in cui i sintomi del COVID-19 acuto sono tornati.

Sebbene i risultati del test rapido dell’antigene fossero negativi, il paziente era stato esposto a più persone con COVID-19, quindi un medico di base ha prescritto nirmatrelvir-ritonavir.

Non solo i sintomi acuti simil-influenzali si sono risolti, ma anche i sintomi del long COVID, che includevano grave affaticamento e difficoltà cognitive.

Quel paziente ha spronato Geng e i suoi colleghi a condurre quello che dicono essere il primo studio randomizzato pubblicato su nirmatrelvir-ritonavir per il trattamento della PASC, apparso a giugno su JAMA Internal Medicine.

Lo studio ha arruolato 155 partecipanti con COVID lungo, tutti tranne 2 dei quali avevano ricevuto il ciclo di vaccinazione COVID-19 primario.

In media, il tempo tra l’infezione iniziale da SARS-CoV-2 e la randomizzazione nello studio è stato di circa un anno e mezzo.

Lo studio ha rilevato che il ciclo più lungo di 15 giorni di nirmatrelvir-ritonavir utilizzato era generalmente sicuro. Tuttavia, il trattamento non ha migliorato significativamente i sintomi del long COVID rispetto al gruppo di controllo.

Tuttavia, è ben lungi dall’essere la risposta definitiva sull’efficacia del nirmatrelvir-ritonavir contro il long COVID, ha osservato Geng. “Questo è solo il primo passo di molte indagini che devono essere fatte”.

Il NIH sta finanziando diversi studi clinici mirati al long COVID nell’ambito dell’iniziativa RECOVER. Uno, il protocollo della piattaforma per misurare gli effetti delle terapie antivirali sui sintomi del long COVID lungo (RECOVER-VITAL), sta testando un ciclo ancora più lungo di nirmatrelvir-ritonavir tra circa 900 partecipanti in centri in tutti gli Stati Uniti.

E Krumholz e colleghi dell’Università di Yale stanno analizzando i dati del loro studio randomizzato controllato con placebo su nirmatrelvir-ritonavir in 100 pazienti con long COVID . (La sperimentazione ha ricevuto finanziamenti e input di progettazione da Pfizer.)

“Non siamo sicuri che funzioni”, ha detto Krumholz, fondatore e direttore dello Yale New Haven Hospital Center for Outcomes Research and Evaluation.

“Quello di cui abbiamo bisogno sono molti più studi su 100 o 200 persone, che provino molte più cose” per trattare il long COVID.

I partecipanti allo studio di Yale erano tutti altamente sintomatici e vivevano negli Stati Uniti contigui. Invece di farli andare nei centri partecipanti, la sperimentazione è arrivata da loro.

“La creazione di centri è costosa”, ha spiegato Krumholz, osservando che il design decentralizzato dello studio potrebbe aiutare a ridurre i costi e potrebbe funzionare per una varietà di condizioni e trattamenti.

Ai partecipanti è stato spedito il farmaco. Hanno fornito campioni di sangue e saliva in un laboratorio locale o a casa e hanno risposto a domande sui loro sintomi in un diario digitale.

La collega di Yale Akiko Iwasaki, che studia l’immunità antivirale e la patogenesi delle malattie virali, sta esaminando i campioni di sangue e saliva per le differenze tra le persone che sembravano rispondere a nirmatrelvir-ritonavir e quelle che non lo facevano.

Nel frattempo, Pfizer sta lavorando per eliminare quello che una recente pubblicazione ha definito il tallone d’Achille del nirmatrelvir-ritonavir: la limitata stabilità metabolica del nirmatrelvir, un inibitore della proteasi che richiede ritonavir per portarlo all’intervallo terapeutico target.

Il problema è che il ritonavir aumenta i livelli plasmatici di una lunga lista di altri farmaci oltre l’intervallo terapeutico, quindi il nirmatrelvir-ritonavir è controindicato per le persone che li assumono, a meno che non possano interrompere o ridurre temporaneamente la dose dei farmaci concomitanti durante l’assunzione del trattamento COVID-19.

Ritonavir è anche la fonte del gusto metallico che molte persone che lo assumono sperimentano.

L’inibitore della proteasi di seconda generazione di Pfizer per il trattamento del COVID-19 si chiama ibuzatrelvir.

Sebbene sia strutturalmente correlato al nirmatrelvir, l’ibuzatrelvir ha una maggiore biodisponibilità se assunto per via orale, quindi non richiede un aumento di ritonavir.

Pfizer ha completato uno studio di fase 2B per testare la sicurezza e l’efficacia di un ciclo di 5 giorni di trattamento con ibuzatrelvir.

I partecipanti erano individui non ospedalizzati di età compresa tra 18 e 65 anni con COVID-19 confermato i cui sintomi sono iniziati entro 5 giorni dalla randomizzazione.

Ibuzatrelvir ha mostrato una robusta attività antivirale nello studio, con diminuzioni statisticamente significative e dose-dipendenti della carica virale ai giorni 3 e 5 rispetto al placebo, hanno riferito i ricercatori di Pfizer ad aprile al Congresso europeo di microbiologia clinica e malattie infettive.

“È prematuro speculare sui potenziali tempi della fase 3, ma stiamo valutando i prossimi passi e prevediamo di condividere gli aggiornamenti non appena saranno disponibili”, ha detto il portavoce di Pfizer Longley.

Nel frattempo, il SARS-CoV-2 continua ad evolversi insieme agli atteggiamenti nei confronti del COVID-19, ha detto Krumholz. Molte persone “lo trattano come un raffreddore”, ha spiegato. “Ovviamente hanno deciso che non è pericoloso, ma è pericoloso”.

Foto: Stephanie Nano/AP Images