Un esauriente articolo pubblicato sulla rivista scientifica Jama esamina tutti gli studi sul farmaco anti Covid di Pfizer e conferma l’efficacia del trattamento per prevenire le forme più gravi della malattia.

 

 

La Food and Drug Administration (FDA) statunitense ha approvato nirmatrelvir-ritonavir lo scorso maggio per il trattamento del COVID-19 da lieve a moderato negli adulti a rischio di progressione verso la malattia grave.

Ma è disponibile dall’inizio del 2022 con l’autorizzazione all’uso di emergenza (EUA) della FDA per il trattamento del COVID-19 nelle persone di età pari o superiore a 12 anni.

Una dose consiste in 2 pillole dell’inibitore della proteasi nirmatrelvir e 1 pillola di ritonavir, che aumenta la concentrazione plasmatica di nirmatrelvir nell’intervallo terapeutico target rallentando il suo metabolismo nel fegato.

Grazie in gran parte ai vaccini e ai trattamenti come il nirmatrelvir-ritonavir, i ricoveri e i decessi per COVID-19 sono crollati dai primi mesi della pandemia.

Tuttavia, circa 33.000 pazienti sono stati ricoverati in ospedale per COVID-19 negli Stati Uniti durante la settimana terminata il 13 gennaio, un periodo in cui 1 decesso su 25 negli Stati Uniti era dovuto alla malattia, secondo i Centers for Disease Control and Prevention (CDC).

“Il numero di ricoveri per COVID in questo momento è molto più alto di quello per l’influenza”, ha sottolineato Pragna Patel, chief medical officer della divisione Coronavirus e altri virus respiratori del National Center for Immunization and Respiratory Diseases del CDC, in un’intervista a JAMA.

Una probabile ragione: relativamente pochi pazienti idonei stanno ricevendo nirmatrelvir-ritonavir, il trattamento preferito per evitare che il COVID-19 progredisca da lieve a moderato verso una malattia grave.

Uno studio retrospettivo pubblicato nel gennaio di quest’anno ha rilevato che solo il 12,2% dei 309.755 pazienti ambulatoriali adulti idonei ha ricevuto nirmatrelvir-ritonavir.

I pazienti, visitati da gennaio 2022 a dicembre 2022, hanno ricevuto cure dal National Veterans Affairs Healthcare System.

La percentuale di pazienti eleggibili a cui è stato prescritto il trattamento è aumentata nel corso dello studio, hanno osservato gli autori, ma a dicembre aveva ancora raggiunto solo il 23,2%.

E uno studio su un milione di pazienti con diagnosi di COVID-19 tra dicembre 2021 e febbraio 2023, selezionati dal database National COVID Cohort Collaborative, ha rilevato che poco meno del 10% dei pazienti idonei ha ricevuto nirmatrelvir-ritonavir.

Quella ricerca, pubblicata lo scorso giugno e non ancora sottoposta a revisione paritaria, ha rilevato che il trattamento entro 5 giorni dalla diagnosi di COVID-19 ha ridotto l’ospedalizzazione e la mortalità a 28 giorni.

Le preoccupazioni per il fenomeno di “rimbalzo” (da positivo a negativo a di nuovo positivo) ampiamente segnalato legato al nirmatrelvir-ritonavir, la mancanza di familiarità con il trattamento e il costo potrebbero contribuire al sottoutilizzo, dicono Patel e altri esperti. “Ho sentito da molti medici che c’è un po’ di confusione su chi è ad alto rischio di malattia grave”, ha aggiunto Patel.

Ecco le risposte a questa domanda e ad altre che sia i medici prescrittori che i pazienti potrebbero avere su nirmatrelvir-ritonavir e altri trattamenti progettati per ridurre il rischio di COVID-19 grave.

Chi è candidato al trattamento per prevenire la COVID-19 grave?

Tutti i 50 anni o più, per cominciare.

Essere in quella fascia di età è il fattore di rischio più importante per COVID-19 grave e il rischio aumenta sostanzialmente a partire dall’età di 65 anni, secondo la pagina web Interim Clinical Considerations for COVID-19 Treatment in Outpatients del CDC, aggiornata il 17 gennaio di quest’anno.

Altri fattori di rischio per la malattia grave includono la non vaccinazione o il mancato aggiornamento con le vaccinazioni COVID-19, nonché condizioni mediche specifiche, come diabete, cancro, malattia coronarica, malattie polmonari croniche, gravidanza o gravidanza recente o uso di farmaci immunosoppressori.

Nirmatrelvir-Ritonavir provoca rimbalzo?

Forse, ma sembra che anche il COVID-19 non trattato possa farlo.

Forse il motivo principale per cui nirmatrelvir-ritonavir è stato sottoutilizzato è il fenomeno di rimbalzo, solitamente descritto come il ritorno dei sintomi e la positività al test pochi giorni dopo aver completato il trattamento e aver apparentemente recuperato.

I risultati della ricerca sono stati contrastanti sul fatto che il rimbalzo sia legato al nirmatrelvir-ritonavir o al COVID-19 stesso, ma il consenso è che quando si verifica, è breve e lieve e non dovrebbe essere un motivo per non trattare i pazienti idonei.

Uno studio osservazionale pubblicato nel novembre 2023 ha confrontato i tassi di rimbalzo di 130 pazienti trattati e 241 non trattati che erano idonei al trattamento.

I gruppi trattati e non trattati avevano caratteristiche basali simili.

I ricercatori hanno raccolto rapporti giornalieri per 10 giorni da ciascun paziente sui sintomi e sull’uso di farmaci, nonché campioni respiratori per i test di reazione a catena della polimerasi (PCR) da marzo 2022 a maggio 2023.

I pazienti che hanno completato il trattamento hanno riferito di aver sperimentato meno sintomi e avevano una carica virale inferiore rispetto a quelli che non sono stati trattati, hanno scoperto gli autori.

Tuttavia, coloro che sono stati trattati hanno avuto una maggiore incidenza di rimbalzo dei sintomi rispetto ai partecipanti non trattati (32% vs 20%) e di rimbalzo della carica virale (27% vs 7%).

Lo studio presentava diverse limitazioni. Gli autori hanno notato che alcuni pazienti potrebbero non aver riferito di aver usato farmaci COVID-19 e che il follow-up di 10 giorni potrebbe non essere stato abbastanza lungo da rilevare tutti i casi di rimbalzo. I medici dovrebbero prescrivere nirmatrelvir-ritonavir ai pazienti idonei e spiegare la possibilità di rimbalzo, hanno concluso gli autori.

Un altro piccolo studio osservazionale, anch’esso pubblicato lo scorso novembre, ha rilevato che il rimbalzo virologico si è verificato in circa il 20% dei 72 pazienti che hanno assunto nirmatrelvir-ritonavir, rispetto a solo 1 su 55 persone che non hanno ricevuto il trattamento dopo la diagnosi di COVID-19.

Solo la metà delle persone che hanno sperimentato un rimbalzo virologico ha anche riferito che i loro sintomi erano tornati.

Gli autori hanno sottolineato che altre differenze tra i gruppi trattati e non trattati potrebbero aver contribuito alla variazione del rimbalzo virologico. I pazienti trattati erano più anziani, avevano più comunemente immunosoppressione e avevano ricevuto più vaccinazioni COVID-19, hanno osservato i ricercatori.

Le persone che sono a rischio di COVID-19 grave a causa dell’età avanzata o dell’immunosoppressione o di entrambe possono avere maggiori probabilità di sperimentare un rimbalzo, ha spiegato Cohen, che è coautore di un editoriale che accompagna il secondo articolo di ricerca.

E non è che essere vaccinati aumenti il rischio di rimbalzo, ha detto. È che le persone a rischio di COVID-19 grave hanno maggiori probabilità di essere in regola con le vaccinazioni.

In contrasto con gli studi pubblicati a novembre, 2 articoli apparsi un mese dopo su Morbidity and Mortality Weekly Report (MMWR), uno di Patel e colleghi del CDC e l’altro di scienziati della FDA, hanno entrambi concluso che tra i pazienti con COVID-19, i tassi di rimbalzo virologico erano simili tra i pazienti trattati con nirmatrelvir-ritonavir e quelli che non lo erano.

Ci sono state segnalazioni di rimbalzo del COVID-19 anche prima che nirmatrelvir-ritonavir diventasse disponibile per trattare la malattia, ha sottolineato Patel.

Il rimbalzo è stato osservato anche nei pazienti che hanno ricevuto corticosteroidi o anticorpi monoclonali per trattare COVID-19, ha aggiunto.

Per l’articolo MMWR, il team di Patel ha esaminato 23 studi relativi al rimbalzo del SARS-CoV-2 pubblicati dal 1° febbraio 2020 al 29 novembre 2023. Sette degli studi, 1 studio randomizzato e 6 studi osservazionali, hanno soddisfatto i criteri di inclusione. Nello studio e in 3 degli studi osservazionali, non è stata identificata alcuna differenza statisticamente significativa nei tassi di rimbalzo tra i pazienti trattati con un antivirale come nirmatrelvir-ritonavir e quelli che non sono stati trattati. I segni e i sintomi di rimbalzo sono stati lievi e non sono stati segnalati ricoveri o decessi tra coloro che lo hanno sperimentato.

“Eravamo preoccupati che il rimbalzo fosse collegato a nirmatrelvir-ritonavir e che le persone potessero essere riluttanti a prenderlo a causa del rimbalzo”, ha detto Patel spiegando perché lei e i suoi colleghi hanno condotto il loro studio.

I benefici del trattamento superano i rischi di rimbalzo, ha sottolineato, soprattutto tra le persone ad alto rischio di malattia grave.

Per ridurre al minimo la confusione, i ricercatori della FDA hanno analizzato i dati che Pfizer aveva presentato all’agenzia da 2 studi clinici randomizzati in doppio cieco, controllati con placebo, uno condotto con individui ad alto rischio e uno con pazienti a rischio standard.

Negli studi, i livelli di RNA virale sono stati valutati con campioni nasofaringei dal giorno 5, la fine del trattamento, al giorno 10 o al giorno 14. I dati hanno mostrato che il rimbalzo di SARS-CoV-2 può verificarsi con o senza trattamento antivirale, hanno concluso gli scienziati della FDA.

Qual è il momento migliore per iniziare il trattamento?

Il trattamento dovrebbe iniziare il prima possibile dopo una diagnosi di COVID-19 ed entro 5 giorni dall’insorgenza dei sintomi, secondo l’etichetta nirmatrelvir-ritonavir.

Un recente studio retrospettivo condotto da ricercatori dell’Università di Hong Kong ha suggerito che entro quei 5 giorni, prima inizia il trattamento, meglio è.

Gli autori hanno utilizzato i dati delle cartelle cliniche elettroniche del mondo reale di tutti gli 87.070 utenti adulti di nirmatrelvir-ritonavir a Hong Kong tra il 16 marzo 2022 e il 15 gennaio 2023.

Hanno confrontato i pazienti che hanno iniziato il trattamento lo stesso giorno dell’insorgenza dei sintomi o della diagnosi o il giorno successivo con quelli che hanno iniziato il trattamento 2 o più giorni dopo.

(Secondo gli autori, circa il 4% degli utenti nel gruppo di inizio tardivo ha iniziato il trattamento dopo il limite raccomandato di 5 giorni dopo l’insorgenza dei sintomi o la diagnosi, ma un’analisi di sensibilità che li ha esclusi ha mostrato risultati coerenti dall’analisi principale.)

Il trattamento precoce è stato associato a un’incidenza significativamente ridotta di mortalità per tutte le cause a 28 giorni e ospedalizzazione, che può essere dovuta alla soppressione precoce della replicazione virale, hanno osservato i ricercatori.

Detto questo, iniziare il trattamento entro un giorno dall’insorgenza dei sintomi potrebbe essere complicato per alcune persone perché i test antigenici rapidi possono produrre falsi negativi.

Questi risultati dovrebbero essere confermati immediatamente con un test PCR, se possibile, o un altro test antigenico in 48 ore, secondo il CDC.

I pazienti dovrebbero riprendere il trattamento se sperimentano un rimbalzo?

Anthony Fauci, ex direttore del National Institute of Allergy and Infectious Diseases, ha osservato nel giugno 2022 di aver assunto un secondo ciclo di nirmatrelvir-ritonavir dopo aver sperimentato un rimbalzo dei sintomi e della positività al test pochi giorni dopo aver terminato il suo primo ciclo di trattamento.

Tuttavia, non sono ancora stati comunicati dati a sostegno di tale decisione o per invalidarla.

Pfizer sta attualmente analizzando i risultati di uno studio progettato per rispondere a questa domanda.

Lo studio in doppio cieco ha coinvolto persone di età pari o superiore a 12 anni che avevano sperimentato un rimbalzo dei sintomi e la positività al test dopo un ciclo di trattamento di 5 giorni.

I partecipanti allo studio sono stati assegnati in modo casuale a un ciclo ripetuto di 5 giorni di nirmatrelvir-ritonavir o a un ciclo di 5 giorni di un placebo di nirmatrelvir e ritonavir.

Alcuni hanno ipotizzato che il rimbalzo si verifichi perché 5 giorni di trattamento sono inadeguati per eliminare il SARS-CoV-2. Tuttavia, Pfizer ha confrontato i cicli di trattamento di 5 e 10 giorni in uno studio di nirmatrelvir-ritonavir per la profilassi post-esposizione e non ha riscontrato un vantaggio statisticamente significativo per il trattamento più lungo.

Le linee guida per il trattamento del COVID-19 del NIH suggeriscono che i medici potrebbero prescrivere ai pazienti immunocompromessi un ciclo di trattamento più lungo o ripetuto se i sintomi persistono e vi sono prove di replicazione di SARS-CoV-2 in corso. Tuttavia, mancano dati definitivi a sostegno di questa tesi, osservano le linee guida.

Il trattamento riduce il rischio di long COVID?

Una carica virale acuta più elevata o una diffusione prolungata possono essere associate alla condizione post-COVID-19 (PCC), comunemente nota come long COVID, quindi gli scienziati hanno ipotizzato che nirmatrelvir-ritonavir potrebbe aiutare a ridurre al minimo il rischio.

Uno studio pubblicato nel marzo 2023 su JAMA Internal Medicine ha rilevato che tra le persone con infezione da SARS-CoV-2 che avevano almeno 1 fattore di rischio per la progressione verso la malattia grave, il trattamento con nirmatrelvir-ritonavir era associato a un ridotto rischio di PCC.

I ricercatori hanno utilizzato i database sanitari del Veterans Affairs per identificare i pazienti ad alto rischio con un risultato positivo del test SARS-CoV-2 nel 2022. La loro coorte comprendeva circa 282.000 pazienti, di cui circa 36.000 trattati con nirmatrelvir-ritonavir.

E uno studio su circa 2,3 milioni di iscritti a Medicare con diagnosi di COVID-19 nel 2022 ha rilevato che nirmatrelvir-ritonavir e molnupiravir erano associati a una piccola riduzione dell’incidenza di PCC.

I risultati sono stati riportati nell’ottobre 2023 su JAMA Internal Medicine.

Ma uno studio di coorte osservazionale pubblicato nel gennaio di quest’anno non ha riscontrato alcuna differenza nello sviluppo della PCC nei pazienti trattati e non trattati.

Lo studio ha incluso 4684 persone vaccinate con diagnosi di COVID-19 che facevano parte dello studio COVID-19 Citizen Science, uno studio di coorte online con oltre 100.000 partecipanti.

Della coorte di 4684, circa 1 su 5 ha ricevuto nirmatrelvir-ritonavir per l’infezione acuta da SARS-SoV-2. Circa un terzo dei pazienti trattati e non trattati ha risposto ai sondaggi almeno 3 mesi dopo l’infezione da SARS-CoV-2. I sondaggi hanno chiesto informazioni sui sintomi della PCC e sul rimbalzo dei sintomi o sulla positività dei test.

Lo studio ha rilevato che l’uso di nirmatrelvir-ritonavir non era associato a una minore prevalenza di PCC. E tra i partecipanti trattati che hanno risposto alle domande sul rimbalzo, né il rimbalzo della positività del test né il rimbalzo dei sintomi sono stati associati a una maggiore prevalenza di PCC.

“È stato davvero sorprendente per noi”, ha detto l’autore principale Matthew Durstenfeld, della mancanza di un’associazione tra trattamento e PCC. Dopotutto, ha detto a JAMA in un’intervista, anche le persone con COVID-19 lieve possono sviluppare PCC e i dati mostrano che nirmatrelvir-ritonavir riduce la carica virale.

Tuttavia, “siamo rimasti piacevolmente sorpresi” nello scoprire che il rimbalzo non era collegato a un rischio maggiore di PCC, ha detto Durstenfeld, cardiologo e ricercatore clinico presso l’Università della California, San Francisco. “Ci chiedevamo se il rimbalzo fosse una sorta di segnale di allarme precoce del long COVID”.

Immagine: Stephanie Nano/AP Images