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Dieci anni di lavoro, e un piccolo aiuto da parte del serpente mamba verde, hanno portato a un nuovo farmaco promettente che è già in fase di sperimentazione clinica.
La sclerosi multipla (SM) degrada l’isolamento protettivo intorno alle cellule nervose, lasciando i loro assoni, che trasportano impulsi elettrici, esposti come fili scoperti.
Questo può causare problemi devastanti con il movimento, l’equilibrio e la vista; E senza trattamento, può portare a paralisi, perdita di indipendenza e riduzione della durata della vita.
Ora, gli scienziati dell’UC San Francisco e di Contineum Therapeutics hanno sviluppato un farmaco che stimola il corpo a sostituire l’isolamento perso, che si chiama mielina.
Se funziona nelle persone, potrebbe essere un modo per invertire il danno causato dalla malattia.
La nuova terapia, chiamata PIPE-307, prende di mira un recettore sfuggente su alcune cellule del cervello che le spinge a maturare in oligodendrociti produttori di mielina.
Una volta che il recettore è bloccato, gli oligodendrociti entrano in azione, avvolgendosi attorno agli assoni per formare una nuova guaina mielinica.
Era fondamentale dimostrare che il recettore, noto come M1R, era presente sulle cellule in grado di riparare le fibre danneggiate.
Lo scienziato di Contineum e primo autore Michael Poon, PhD, lo ha capito usando una tossina trovata nel veleno di serpente mamba verde.
Il lavoro, che appare il 2 agosto su PNAS, corona un decennio di lavoro degli scienziati dell’UCSF Jonah Chan, PhD, e Ari Green, MD.
Chan ha portato il team a scoprire nel 2014 che un oscuro antistaminico noto come clemastina poteva indurre la rimielinizzazione, cosa che nessuno sapeva fosse possibile.
“Dieci anni fa, abbiamo scoperto un modo in cui il corpo può rigenerare la sua mielina in risposta al giusto segnale molecolare, riducendo le conseguenze della SM”, ha detto Chan, professore di neurologia presso l’UCSF e autore senior dell’articolo.
“Studiando attentamente la biologia della rimielinizzazione, abbiamo sviluppato una terapia precisa per attivarla, la prima di una nuova classe di terapie per la SM”.
Un farmaco sporco crea un’apertura pulita
La svolta originale è arrivata quando Chan ha inventato un metodo per esaminare i farmaci per la loro capacità di istigare la rimielinizzazione.
Lo screening ha identificato un gruppo di farmaci, tra cui la clemastina, che aveva una cosa in comune: bloccava i recettori muscarinici.
I benefici della clemastina iniziano con il suo effetto sulle cellule precursori degli oligodendrociti (OPC).
Queste cellule rimangono dormienti nel cervello e nel midollo spinale fino a quando non percepiscono il tessuto danneggiato.
Quindi si spostano e danno origine agli oligodendrociti, che producono mielina.
Per qualche motivo durante la SM, le OPC si raccolgono intorno alla mielina in decomposizione ma non riescono a ricostruirla.
Chan ha scoperto che la clemastina attivava le OPC bloccando i recettori muscarinici, consentendo alle OPC di maturare in oligodendrociti produttori di mielina.
I nervi e la loro mielina sono notoriamente difficili da riparare, sia a causa della SM, della demenza o di altre lesioni.
Green e Chan hanno condotto uno studio sulla clemastina in pazienti con SM, ed è stato un successo, la prima volta che un farmaco ha mostrato la capacità di ripristinare la mielina persa nella SM.
Nonostante fosse sicura da usare, tuttavia, la clemastina era solo modestamente efficace.
“La clemastina non è un farmaco mirato, che colpisce diversi percorsi nel corpo”, ha detto Green, capo della Divisione di Neuroimmunologia e Biologia gliale presso il Dipartimento di Neurologia dell’UCSF e coautore dell’articolo.
“Ma fin dall’inizio, abbiamo visto che la sua farmacologia con i recettori muscarinici potrebbe indirizzarci verso la prossima generazione di terapie riparative nella SM”.
Una tossina velenosa di serpente illumina il bersaglio giusto
I ricercatori hanno continuato a usare la clemastina per comprendere il potenziale curativo della rigenerazione della mielina nella SM.
Hanno sviluppato una serie di strumenti per monitorare la rimielinizzazione, sia in modelli animali di SM che in pazienti con SM, dimostrando che i benefici osservati con la clemastina provenivano dalla rimielinizzazione e indicando la strada per il modo in cui i nuovi farmaci dovrebbero essere testati e valutati.
Hanno anche scoperto che i benefici della clemastina derivavano dal blocco di uno solo dei cinque recettori muscarinici, M1R, ma l’effetto su M1R era medio e il farmaco ha influenzato anche gli altri recettori.
Il farmaco ideale dovrebbe concentrarsi su M1R.
A questo punto, gli scienziati dell’UCSF avevano bisogno di un partner industriale per far avanzare il progetto.
Alla fine, Contineum Therapeutics (allora nota come Pipeline Therapeutics) è stata costituita per adottare un approccio meticoloso alla creazione di quel farmaco ideale.
Chan e Green hanno aiutato l’azienda a confermare che M1R era il bersaglio giusto per un farmaco rimielinizzante, e quindi a creare un farmaco che lo bloccasse esclusivamente.
Poon, un biologo di Contineum, si è reso conto che MT7, una tossina trovata nel veleno del mortale serpente mamba verde, potrebbe rivelare esattamente dove si trovava M1R nel cervello.
“Avevamo bisogno di dimostrare, al di là di ogni dubbio, che M1R era presente negli OPC che erano vicini al danno causato dalla SM”, ha detto Poon. “MT7, che è squisitamente selettivo per M1R, si adatta al conto”.
Poon ha utilizzato MT7 per ingegnerizzare un’etichetta molecolare per M1R che ha rivelato anelli di OPC che si raccolgono attorno al danno in un modello murino di SM e in tessuto umano di SM.
Sviluppo di un farmaco pronto per la clinica
Un team di chimici medicinali di Contineum, guidato da Austin Chen, PhD, si è quindi messo al lavoro sul farmaco che Chan e Green avevano immaginato, progettando PIPE-307 per bloccare potentemente M1R ed entrare nel cervello.
I ricercatori hanno testato gli effetti del nuovo farmaco sugli OPC coltivati in piastre di Petri e sui modelli animali di SM utilizzando i metodi di Chan e Green per il monitoraggio della rimielinizzazione.
PIPE-307 ha bloccato il recettore M1R molto meglio della clemastina; ha spinto gli OPC a maturare in oligodendrociti e iniziare a mielinizzare gli assoni vicini; e ha attraversato la barriera emato-encefalica.
Ma la cosa più significativa è che ha invertito la degradazione osservata in un modello murino di SM.
“Un farmaco potrebbe sembrare funzionare in questi scenari astratti, colpendo il recettore o la cellula destra, ma la scoperta chiave è stato l’effettivo recupero della funzione del sistema nervoso”, ha detto Chan.
Nel 2021, PIPE-307 ha superato uno studio clinico di Fase I, dimostrandone la sicurezza. Attualmente è in fase di sperimentazione in pazienti con SM in fase II.
Se avrà successo, potrebbe trasformare il modo in cui viene trattata la SM.
“Ogni paziente a cui diagnostichiamo la SM arriva con un certo grado di lesione preesistente”, ha detto Green. “Ora potremmo avere la possibilità non solo di fermare la loro malattia, ma anche di guarire”.
