Trattamento combinato può aumentare le cellule produttrici di insulina umana in vivo

Una ricerca pubblicata su Science Translational Medicine fa progredire le terapie per rigenerare le cellule beta come potenziale nuovo trattamento per il diabete.

 

Negli studi preclinici, un team di ricercatori della City of Hope di Los Angeles e del Mount Sinai Health System di New York riporta nuove scoperte su una combinazione terapeutica che ha rigenerato le cellule beta produttrici di insulina umana, fornendo un possibile nuovo trattamento per il diabete. I risultati sono stati pubblicati  su Science Translational Medicine. ^®

Questo lavoro, guidato da Andrew F. Stewart, Irene e dal Dr. Arthur M. Fishberg Professor of Medicine e Direttore del Mount Sinai Diabetes, Obesity and Metabolism Institute, è iniziato presso la Icahn School of Medicine del Mount Sinai nel 2015.

Gli studi sono stati un lavoro di squadra. Adolfo Garcia-Ocaña, ex professore al Mount Sinai che ora è a City of Hope, un importante centro di ricerca per il diabete e una delle più grandi organizzazioni di ricerca e trattamento del cancro negli Stati Uniti, ed è la Ruth B. & Robert K. Lanman Chair in Gene Regulation and Drug Discovery Research e presidente del Dipartimento di Endocrinologia Molecolare e Cellulare. 

E il suo team di ricerca ha progettato gli studi e ha eseguito i nuovi, estesi e dettagliati modelli di trapianto animale e trattamento farmacologico utilizzando cellule beta da donatori. Gli studi finali si sono svolti presso City of Hope nel 2023.

Per lo studio, il prodotto naturale armina, che si trova in alcune piante, è stato combinato con una classe ampiamente utilizzata di terapia per il diabete di tipo 2 chiamata agonisti del recettore GLP1.

I ricercatori hanno trapiantato un piccolo numero di cellule beta umane in topi che non avevano un sistema immunitario e che servivano anche come modello standard di diabete di tipo 1 e di tipo 2;

Questi topi sono stati trattati con la terapia di combinazione e il loro diabete è stato rapidamente invertito. Sorprendentemente, il numero di cellule beta umane è aumentato del 700% in tre mesi con questa combinazione di farmaci.

“Questa è la prima volta che gli scienziati hanno sviluppato un trattamento farmacologico che ha dimostrato di aumentare il numero di cellule beta umane adulte in vivo. Questa ricerca porta speranza per l’uso di future terapie rigenerative per trattare potenzialmente le centinaia di milioni di persone con diabete”, ha detto il dottor Garcia-Ocaña, autore corrispondente dell’articolo.

“È stato straordinario vedere questa storia svolgersi negli ultimi 15 anni”, ha detto il dottor Stewart, che, insieme a Peng Wang, professore di medicina (endocrinologia, diabete e malattie ossee) presso l’Icahn Mount Sinai, ha concepito ed eseguito lo screening iniziale del farmaco ad alto rendimento che ha portato alla scoperta dell’armina descritta su Nature Medicine nel 2015.

“La progressione costante dalla biologia delle cellule beta umane di base, attraverso lo screening robotico dei farmaci e ora passando agli studi sull’uomo, illustra il ruolo essenziale per i medici-scienziati nel mondo accademico e farmaceutico”.

Più del 10% della popolazione adulta mondiale ha il diabete, una malattia definita da alti livelli di zucchero nel sangue.

Sia nel diabete di tipo 1 che in quello di tipo 2, una riduzione sia della quantità che della qualità delle cellule beta produttrici di insulina provoca un alto livello di zucchero nel sangue.

Sfortunatamente, nessuna delle molte terapie per il diabete comunemente usate è in grado di aumentare il numero di cellule beta umane e quindi non può invertire completamente il diabete.

Fortunatamente, la maggior parte delle persone con diabete ha alcune cellule beta residue, che è ciò che ha ispirato il team di ricerca a cercare modi per ripristinare il loro numero. Il team aveva precedentemente dimostrato che diversi inibitori di un enzima nelle cellule beta chiamato DYRK1A possono indurre la proliferazione di cellule beta umane adulte in un piatto di coltura tissutale per alcuni giorni.

Ma prima di questo studio, nessuno aveva dimostrato la capacità di espandere il numero di cellule beta umane in vivo in innesti di isole umane utilizzati in un modello animale per molti mesi.

Per misurare con precisione la massa di cellule beta umane negli innesti di isole, il team si è rivolto a Sarah A. Stanley, professore associato di Medicina (Endocrinologia, Diabete e Malattie Ossee) e Neuroscienze, presso l’Icahn Mount Sinai.

Utilizzando uno strumento avanzato di microscopia laser chiamato iDISCO+ che rende efficacemente trasparente il tessuto biologico, il Dr. Stanley ha visto che la massa delle cellule beta è stata notevolmente aumentata attraverso meccanismi che includevano una maggiore proliferazione, funzione e sopravvivenza delle cellule beta umane.

La tecnologia ha permesso per la prima volta una valutazione quantitativa accurata e rigorosa delle cellule beta umane trapiantate.

Il team del Mount Sinai ha recentemente completato uno studio clinico di fase 1 sull’armina in volontari sani per testarne la sicurezza e la tollerabilità.

Allo stesso tempo, Robert J. DeVita, professore di Scienze Farmacologiche e direttore del Marie-Josée and Henry R. Kravis Drug Discovery Institute presso il Mount Sinai, ha sviluppato inibitori DYRK1A di nuova generazione.

Il Mount Sinai sta conducendo studi per testarli negli esseri umani per potenziali rischi di tossicità e stimare il dosaggio per gli studi clinici, e sta pianificando di avviare i primi studi sull’uomo con gruppi di ricerca indipendenti il prossimo anno. Mount Sinai possiede un ampio portafoglio di brevetti che copre queste tecnologie.

I ricercatori vogliono anche affrontare il fatto che nei pazienti con diabete di tipo 1, il sistema immunitario continuerà a uccidere nuove cellule beta. A City of Hope, il dottor Garcia-Ocaña e il collega Alberto Pugliese, Samuel Rahbar Chair in Diabetes & Drug Discovery, presidente del Dipartimento di Immunologia del Diabete e direttore del The Wanek Family Project for Type 1 Diabetes all’interno dell’Arthur Riggs Diabetes & Metabolism Research Institute, hanno in programma di testare gli induttori della rigenerazione delle cellule beta insieme agli immunomodulatori che regolano il sistema immunitario.

Il loro obiettivo è che la combinazione consenta alle nuove cellule beta di prosperare e migliorare i livelli di insulina.

“I nostri studi aprono la strada allo spostamento degli inibitori di DYRK1A negli studi clinici sull’uomo, ed è molto eccitante essere vicini a vedere questo nuovo trattamento utilizzato nei pazienti”, ha detto il dottor Garcia-Ocaña. “Non c’è niente di simile disponibile per i pazienti in questo momento”.