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I cambiamenti nel gene SCN2A influenzano l’età di insorgenza delle crisi, la gravità di altri disturbi neurologici nei bambini affetti. I disturbi correlati a SCN2A, sebbene rari nella popolazione generale, sono una delle più comuni condizioni dello sviluppo neurologico a singolo gene caratterizzate da convulsioni infantili, disturbo dello spettro autistico e disabilità intellettive. La gravità di questi disturbi varia notevolmente da persona a persona. I risultati dovrebbero aiutare a identificare meglio i pazienti che sono più appropriati per le sperimentazioni cliniche di nuovi farmaci di precisione e terapie geniche.
Un cambiamento genetico o una variante in un gene chiamato SCN2A è una causa nota di convulsioni infantili, disturbo dello spettro autistico e disabilità intellettiva, nonché una vasta gamma di altre menomazioni da moderate a profonde nella mobilità, nella comunicazione, nell’alimentazione e nella vista.
La gravità di questi disturbi può variare ampiamente da persona a persona, ma poco si sa su ciò che sta accadendo a livello della proteina SCN2A per causare queste differenze.
Un nuovo studio della Northwestern Medicine aiuta a spiegare come i cambiamenti nel gene SCN2A influenzano se un bambino svilupperà o meno l’autismo o l’epilessia, l’età in cui iniziano le convulsioni per quelli con epilessia e la gravità delle altre menomazioni del bambino.
Lo studio è stato pubblicato il 24 aprile su Brain, una delle principali riviste di neurologia.
Questi risultati aiuteranno a identificare meglio i pazienti più appropriati per gli studi clinici di nuove terapie di precisione, comprese quelle che hanno come bersaglio il gene SCN2A stesso.
Analisi dei canali del sodio
Lo studio rappresenta una collaborazione tra un laboratorio accademico della Northwestern e la FamilieSCN2A Foundation, un gruppo di difesa delle malattie rare guidato dai genitori.
Lo SCN2A Clinical Trials Readiness Study (SCN2A-CTRS) ha reclutato 81 famiglie da tutto il mondo e ha raccolto dati clinici e informazioni dettagliate per identificare le loro varianti di SCN2A. L’età media era di 5,4 anni.
Il partecipante di età più giovane aveva 1 mese e il più anziano aveva 29 anni.
Il team della Northwestern ha analizzato ampiamente gli effetti funzionali di ciascuna variante di SCN2A sui canali del sodio, minuscoli cancelli nelle membrane delle cellule nervose che controllano il flusso di ioni di sodio nella cellula e aiutano i neuroni nel cervello a funzionare correttamente.
Le varianti del gene SCN2A alterano il funzionamento del canale del sodio.
A seconda della singola variante, il canale può essere iperattivo (gli ioni di sodio fluiscono più liberamente) o completamente inattivo (il canale non funziona affatto).
Ci sono varianti che fanno funzionare il canale in modi più complessi.
Lo studio ha trovato uno spettro di effetti delle varianti SCN2A sulla funzione dei canali del sodio da canali iperattivi a canali completamente inattivi.
È importante sottolineare che le condizioni cliniche del bambino variavano con l’impatto funzionale sul canale.
I canali iperattivi sono stati generalmente associati all’insorgenza di convulsioni nella prima settimana di vita.
Una funzione del canale più compromessa era più comune quando l’età di insorgenza delle crisi era più avanzata. In effetti, quasi tutti quelli senza convulsioni avevano canali del sodio completamente inattivi.
Anche la gravità di altre caratteristiche correlate alla malattia ha seguito questo gradiente con quelli più gravemente compromessi (incapaci di camminare, comunicare, mangiare, usare le mani), con l’età più giovane all’insorgenza delle crisi epilettiche e canali iperattivi.
Con l’aumentare dell’età all’insorgenza delle convulsioni e con l’aumento dei canali meno attivi, le gravi compromissioni neurologiche nel bambino tendevano ad essere meno gravi.
“In precedenza sapevamo che i cambiamenti genetici nel gene SCN2A erano associati a convulsioni a partire dal periodo neonatale e fino ai primi anni di vita”, ha detto l’autore co-corrispondente Dr. Alfred George, presidente di farmacologia presso la Northwestern University Feinberg School of Medicine.
“Avevamo una comprensione troppo semplicistica di queste associazioni.
“Il nostro nuovo studio chiarisce la relazione tra le conseguenze funzionali delle mutazioni di SCN2A, il fenotipo primario (autismo contro epilessia ed età all’insorgenza delle crisi epilettiche in quelli con epilessia) e la gravità complessiva delle menomazioni del bambino (mobilità, ecc.)”.
I risultati sfidano la comprensione prevalente
C’è una comprensione prevalente tra gli scienziati che le convulsioni ad esordio precoce sono associate solo ai canali del sodio iperattivi e i canali ipoattivi o inattivi sono associati all’autismo, ha detto George.
Tuttavia, è più complicato e i bambini con esordio precoce – nei primi tre mesi ma dopo il periodo immediatamente neonatale – non hanno canali iperattivi.
“Questo è importante perché i nuovi farmaci di precisione che sono più adatti per le varianti iperattive di SCN2A potrebbero essere dannosi per quelli con varianti sottoattive o inattive”, ha detto George.
“Fare affidamento solo sull’età di insorgenza delle crisi come criterio per l’arruolamento negli studi clinici rischia di includere pazienti inappropriati”.
La Dott.ssa Anne Berg, professore aggiunto di neurologia presso Feinberg, ricercatrice principale dello SCN2A-CTRS e co-autrice corrispondente dello studio, ha sottolineato che, “nell’era della medicina di precisione per le malattie genetiche rare, questa collaborazione tra una fondazione di famiglia e un grande progetto finanziato dal NIH è un esempio delle nuove partnership che sono necessarie e sempre più in fase di sviluppo per fornire risposte rapide a domande critiche e gettare le basi per lo sviluppo di farmaci di successo per le malattie gravi. disturbi dello sviluppo neurologico come quelli associati a SCN2A”.
Il CTRS è stato guidato dalle parti interessate della comunità dei pazienti e rappresenta esattamente il tipo di sforzi incoraggiati dal recente programma di guida allo sviluppo di farmaci incentrati sul paziente della Food and Drug Administration degli Stati Uniti, che a sua volta è stato in risposta a un mandato del 21st Century Cures Act, ha detto Berg.
