Tumore al seno triplo negativo: radiazioni con immunoterapia dà risultati promettenti

 

 

Il carcinoma mammario triplo negativo è il tumore del seno più difficile da trattare, a causa della mancanza di recettori sulle cellule tumorali che fungono da bersaglio per i farmaci (da qui la negatività espressa nel nome). Anche l’immunoterapia, che usa le cellule T del sistema immunitario contro il tumore, non è efficace. Ma una nuova ricerca ha trovato che la radioterapia combinata con due tipi di immunoterapia, uno che aumenta le cellule T e un altro che aumenta le cellule dendritiche, può controllare i tumori nei modelli preclinici.

 

 

 

I ricercatori della Weill Cornell Medicine hanno scoperto che la radioterapia combinata con due tipi di immunoterapia, uno che aumenta le cellule T e un altro che aumenta le cellule dendritiche, può controllare i tumori nei modelli preclinici di carcinoma mammario triplo negativo, un tipo di cancro che è tipicamente resistente alla sola immunoterapia.

L’immunoterapia attiva il sistema immunitario del corpo per combattere il cancro, ma non è efficace per i tumori difficili da trattare, come questo.

I risultati sono stati pubblicati il 24 agosto su Nature Communications. Sebbene la radioterapia sia stata precedentemente combinata con l’immunoterapia di potenziamento delle cellule T, raramente riesce ad eliminare questi tumori.

Il nuovo studio preclinico ha scoperto che l’attivazione di un altro tipo di cellula immunitaria, chiamata cellula dendritica, in aggiunta agli altri due approcci, ha prodotto un effetto sinergico che ha suscitato la regressione del tumore.

“Penso che questo sia abbastanza eccitante”, ha detto il ricercatore principale Sandra Demaria, professore di radioterapia oncologica presso Weill Cornell Medicine e patologo presso il NewYork-Presbyterian / Weill Cornell Medical Center, che ha condotto la ricerca al Dipartimento di Radioterapia Oncologica.

“C’è così tanto margine di miglioramento per fornire opzioni terapeutiche più efficaci, specialmente per i pazienti con tumori di questo genere”.

Infatti sono spesso indicati come fortezze inespugnabili che non possono essere infiltrate dalle cellule T del sistema immunitario, che attaccano direttamente virus, batteri e cellule tumorali.

Ciò li rende difficili da trattare con un farmaco immunoterapico chiamato inibitore del checkpoint. I checkpoint sono un meccanismo di sicurezza sulle cellule T che impediscono alle cellule immunitarie di attaccare le cellule sane, ma alcuni tumori li usano per nascondersi dal sistema immunitario.

Togliere i freni a questi checkpoint con gli inibitori consente al sistema immunitario di trovare e distruggere le cellule tumorali.

La precedente ricerca del team ha esplorato l’uso della radioterapia per “riscaldare” i tumori. Le radiazioni uccidono direttamente le cellule tumorali e inviano segnali infiammatori che attraggono le cellule T “killer”.Questo approccio attivava il sistema immunitario, ma le cellule T non potevano superare la soppressione immunitaria del tumore. Sapevano anche da studi precedenti che un inibitore che prende di mira il checkpoint CTLA4 potrebbe essere combinato con le radiazioni per innescare una risposta immunitaria più forte.

Per il nuovo studio, i ricercatori hanno utilizzato due modelli preclinici di carcinoma mammario triplo negativo, che è aggressivo e difficile da trattare. Questi tumori sono resistenti all’immunoterapia e scarsamente infiltrati dalle cellule T.

La combinazione di radiazioni con inibizione CTLA4 ha convertito i tumori rendendoli attaccabili dalle cellule T, ma non è stato sufficiente per ridurre significativamente il tumore.

Hanno anche scoperto che l’aggiunta di un secondo checkpoint che inibisce l’immunoterapia non ha migliorato le risposte tumorali. Successivamente, la dott.ssa Demaria e i suoi colleghi hanno deciso di guardare oltre le cellule T.

I ricercatori hanno quindi esplorato modi per potenziare le cellule dendritiche, parte della prima linea di difesa del sistema immunitario contro il cancro e le infezioni.

Le cellule dendritiche possono inghiottire e digerire le cellule tumorali e quindi presentare i pezzi (antigeni) a un esercito di cellule T.

Questo attiva le cellule T per colpire specificamente il tumore. Per fare questo, hanno aggiunto l’agonista CD40, un anticorpo che stimola le cellule dendritiche, oltre alla combinazione di radioterapia e inibitore CTLA4.

“Abbiamo visto una differenza drammatica. La maggior parte dei tumori è andata via “, ha detto Demaria, che è anche professore di patologia e medicina di laboratorio presso Weill Cornell Medicine.

La terapia su tre fronti ha portato all’eliminazione completa o quasi completa dei tumori mirati, nonché al controllo parziale dei tumori che non sono stati presi di mira dalle radiazioni.

Tuttavia, ha avvertito che l’approccio non era efficace nell’eliminare le micrometastasi che si erano diffuse ai polmoni, anche se mostrava una maggiore attivazione immunitaria nell’area. La dottoressa Demaria continuerà a studiare come la terapia combinata interagisce all’interno dei polmoni e di altri organi.

Ha detto che lo studio è un buon promemoria per guardare oltre le cellule T nell’immunoterapia. “Penso che gli immunologi tumorali siano un po’ T-centrici. Le cellule T hanno molti freni, ma sbloccare più freni non aiuta quando il motore non funziona correttamente. Dobbiamo iniziare a pensare più attentamente a ciò che manca e considerare i partner per le cellule T “.

La dottoressa Silvia Formenti, presidente del dipartimento di radioterapia oncologica e direttore associato per la ricerca traslazionale presso il Meyer Cancer Center, Weill Cornell Medicine, e il team di ricerca sul cancro al seno stanno pianificando di integrare questi risultati promettenti in uno studio clinico per testare la combinazione di radioterapia, anti-CTLA4 e agonista CD40 in pazienti con carcinoma mammario metastatico.