Tumore vescica: la perdita del cromosoma Y li rende più aggressivi

 

 

I ricercatori del cancro del Cedars-Sinai chiariscono come questo processo consente ai tumori della vescica di eludere il sistema immunitario, ma li rende anche vulnerabili a un trattamento comune.

 

Quando gli uomini invecchiano, alcune delle loro cellule perdono proprio ciò che li rende maschi biologici – il cromosoma Y – e questa perdita ostacola la capacità del corpo di combattere il cancro, secondo una nuova ricerca di Cedars-Sinai Cancer.

Lo studio, pubblicato oggi sulla principale rivista scientifica Nature, ha scoperto che la perdita del cromosoma Y aiuta le cellule tumorali a eludere il sistema immunitario del corpo.

Questo impatto comune del processo di invecchiamento negli uomini si traduce in un cancro alla vescica aggressivo, ma in qualche modo rende anche la malattia più vulnerabile e reattiva a un trattamento standard, quello con gli inibitori del checkpoint immunitario.

Sulla base della loro ricerca, i ricercatori stanno sviluppando un test per la perdita del cromosoma Y nei tumori con l’obiettivo di aiutare i medici a personalizzare il trattamento degli inibitori del checkpoint immunitario per i pazienti maschi con cancro alla vescica.

“Questo studio per la prima volta stabilisce una connessione che non è mai stata fatta prima tra la perdita del cromosoma Y e la risposta del sistema immunitario al cancro”, ha detto Dan Theodorescu,  direttore di Cedars-Sinai Cancer, PHASE ONE Distinguished Chair e autore corrispondente della pubblicazione, che ha avviato la ricerca.

“Abbiamo scoperto che la perdita del cromosoma Y consente alle cellule tumorali della vescica di eludere il sistema immunitario e crescere in modo molto aggressivo”.

Negli esseri umani, ogni cellula ha normalmente una coppia di cromosomi sessuali; gli uomini hanno un cromosoma X e uno Y, mentre le donne hanno due cromosomi X.

Negli uomini, la perdita del cromosoma Y è stata osservata in diversi tipi di cancro, tra cui il 10% -40% dei tumori della vescica. La perdita del cromosoma Y è stata anche associata a malattie cardiache e morbo di Alzheimer.

Il cromosoma Y contiene i progetti per alcuni geni. Sulla base del modo in cui questi geni sono espressi nelle cellule normali nel rivestimento della vescica, i ricercatori hanno sviluppato un sistema di punteggio per misurare la perdita del cromosoma Y nei tumori.

Gli investigatori hanno quindi esaminato i dati su due gruppi di uomini. Un gruppo aveva un carcinoma della vescica muscolo-invasivo e ha avuto la rimozione della vescica, ma i pazienti non sono stati trattati con un inibitore del checkpoint immunitario.

L’altro gruppo ha partecipato a uno studio clinico ed è stato trattato con un inibitore del checkpoint immunitario.

Hanno scoperto che i pazienti con perdita del cromosoma Y avevano una prognosi peggiore nel primo gruppo e tassi di sopravvivenza globale molto migliori nel secondo.

Per determinare perché ciò accade, i ricercatori hanno successivamente confrontato i tassi di crescita delle cellule tumorali della vescica dai topi di laboratorio.

I ricercatori hanno coltivato cellule tumorali in un piatto in cui le cellule non erano esposte alle cellule immunitarie.

I ricercatori hanno anche coltivato le cellule malate nei topi a cui mancava un tipo di cellula immunitaria chiamata cellula T. In entrambi i casi, i tumori con e senza il cromosoma Y sono cresciuti allo stesso ritmo.

Nei topi con sistema immunitario intatto, i tumori privi del cromosoma Y sono cresciuti a un ritmo molto più veloce rispetto ai tumori con il cromosoma Y intatto.

“Il fatto che vediamo una differenza nel tasso di crescita solo quando il sistema immunitario è in gioco è la chiave dell’effetto ‘perdita di Y’ nel cancro della vescica”, ha detto Theodorescu.

“Questi risultati implicano che quando le cellule perdono il cromosoma Y, esauriscono le cellule T. E senza cellule T per combattere il cancro, il tumore cresce in modo aggressivo”.

Sulla base dei loro risultati derivati da pazienti umani e topi di laboratorio, Theodorescu e il suo team hanno anche concluso che i tumori mancanti del cromosoma Y, sebbene più aggressivi, erano anche più vulnerabili e reattivi agli inibitori del checkpoint immunitario.

Questa terapia, uno dei due principali trattamenti per il cancro della vescica disponibili oggi per i pazienti, inverte l’esaurimento delle cellule T e consente al sistema immunitario del corpo di combattere il cancro.

“Fortunatamente, questo cancro aggressivo ha un tallone d’Achille, in quanto è più sensibile dei tumori con un cromosoma Y intatto agli inibitori del checkpoint immunitario”, ha detto Hany Abdel-Hafiz, professore associato al Cedars-Sinai Cancer e co-primo autore dello studio con Schafer e Xingyu Chen, un bioinformatico ricercatore al Cedars-Sinai.

Dati preliminari non ancora pubblicati mostrano che la perdita del cromosoma Y rende anche i tumori della prostata più aggressivi, ha detto Theodorescu.

“I nostri ricercatori postulano che la perdita del cromosoma Y è una strategia adattativa che le cellule tumorali hanno sviluppato per eludere il sistema immunitario e sopravvivere in più organi”, ha detto Shlomo Melmed, vicepresidente esecutivo degli affari accademici e decano della Facoltà di Medicina del Cedars-Sinai.

“Questo entusiasmante progresso si aggiunge alla nostra comprensione di base della biologia del cancro e potrebbe avere implicazioni di vasta portata per il trattamento del cancro in futuro”.

Sono necessari ulteriori lavori per aiutare i ricercatori a comprendere la connessione genetica tra la perdita del cromosoma Y e l’esaurimento delle cellule T.

“Se potessimo capire questi meccanismi, potremmo prevenire l’esaurimento delle cellule T”, ha detto Theodorescu.

“L’esaurimento delle cellule T può essere parzialmente invertito con inibitori del checkpoint, ma se potessimo impedire che accada in primo luogo, c’è molto potenziale per migliorare i risultati per i pazienti”.

Anche se le donne non hanno un cromosoma Y, Theodorescu ha detto che questi risultati potrebbero avere implicazioni anche per loro.

Il cromosoma Y contiene una serie di geni correlati, chiamati geni paralogo, sul cromosoma X, e questi potrebbero svolgere un ruolo sia nelle donne che negli uomini. Sono necessarie ulteriori ricerche per determinare quale potrebbe essere tale ruolo.

“La consapevolezza del significato della perdita del cromosoma Y stimolerà le discussioni sull’importanza di considerare il sesso come una variabile in tutta la ricerca scientifica in biologia umana”, ha detto Theodorescu.

“Le nuove conoscenze fondamentali che forniamo qui possono spiegare perché alcuni tumori sono peggiori negli uomini o nelle donne e come trattarli al meglio. E anche che il cromosoma Y fa molto di più che determinare il sesso biologico umano”.