Il ropinirolo, farmaco per la malattia di Parkinson, ha rallentato in modo sicuro la progressione della SLA per oltre 6 mesi in uno studio clinico.
La sclerosi laterale amiotrofica (SLA), nota anche come malattia di Lou Gehrig, è una malattia fatale del motoneurone che induce le persone a perdere gradualmente il controllo dei loro muscoli.
Non esiste una cura e i trattamenti attuali si concentrano sulla riduzione dei sintomi e sulla fornitura di cure di supporto.
Sulla rivista Stem Cell, i ricercatori giapponesi mostrano in uno studio clinico precoce che il ropinirolo, farmaco per la malattia di Parkinso, è sicuro da usare nei pazienti con SLA e ritarda la progressione della malattia in media di 27,9 settimane.
Alcuni pazienti erano più sensibili al trattamento con ropinirolo rispetto ad altri e i ricercatori sono stati in grado di prevedere la risposta clinica in vitro utilizzando motoneuroni derivati da cellule staminali dei pazienti.
“La SLA è totalmente incurabile ed è una malattia molto difficile da trattare”, afferma l’autore senior e fisiologo Hideyuki Okano della Keio University School of Medicine di Tokyo.
“Abbiamo precedentemente identificato il ropinirolo come un potenziale farmaco anti-SLA in vitro dalla scoperta di farmaci iPSC e, con questo studio, abbiamo dimostrato che è sicuro da usare nei pazienti con SLA e che potenzialmente ha qualche effetto terapeutico, ma per confermare la sua efficacia abbiamo bisogno di ulteriori studi e ora stiamo pianificando uno studio di fase 3 per il prossimo futuro”.
Per testare la sicurezza e l’efficacia del ropinirolo nei pazienti con SLA sporadica (cioè non familiare), il team ha reclutato 20 pazienti che ricevevano cure presso l’ospedale universitario di Keio in Giappone.
Nessuno dei pazienti portava geni predisponenti alla malattia e, in media, vivevano con la SLA da 20 mesi.
Lo studio è stato in doppio cieco per le prime 24 settimane, il che significa che i pazienti e i medici non sapevano quali pazienti stavano ricevendo ropinirolo e quali stavano ricevendo un placebo.
Quindi, per le successive 24 settimane, a tutti i pazienti che desideravano continuare è stato consapevolmente somministrato ropinirolo.
Molti pazienti hanno abbandonato lungo la strada, in parte a causa della pandemia di COVID-19, quindi solo 7/13 pazienti trattati con ropinirolo e 1/7 trattati con placebo seguiti da ropinirolo sono stati monitorati per l’intero anno. Tuttavia, nessun paziente ha abbandonato per motivi di sicurezza.
Per determinare se il farmaco fosse efficace nel rallentare la progressione della SLA, il team ha monitorato una varietà di misure diverse durante lo studio e per 4 settimane dopo la conclusione del trattamento.
Questi includevano cambiamenti nell’attività fisica auto-riferita dei pazienti e nella capacità di mangiare e bere in modo indipendente, dati di attività da dispositivi indossabili e cambiamenti misurati dal medico nella mobilità, nella forza muscolare e nella funzione polmonare.
“Abbiamo scoperto che il ropinirolo è sicuro e tollerabile per i pazienti affetti da SLA e mostra promesse terapeutiche nell’aiutarli a sostenere l’attività quotidiana e la forza muscolare”, afferma il primo autore Satoru Morimoto, neurologo presso la Keio University School of Medicine di Tokyo.
I pazienti che hanno ricevuto ropinirolo durante entrambe le fasi dello studio erano più attivi fisicamente rispetto ai pazienti nel gruppo placebo.
Hanno anche mostrato tassi più lenti di declino della mobilità, della forza muscolare e della funzione polmonare e avevano maggiori probabilità di sopravvivere.
I benefici del ropinirolo rispetto al placebo sono diventati sempre più pronunciati con il progredire dello studio.
Tuttavia, i pazienti del gruppo placebo che hanno iniziato a prendere ropinirolo a metà dello studio non hanno manifestato questi miglioramenti, il che suggerisce che il trattamento con ropinirolo può essere utile solo se il trattamento viene iniziato prima e somministrato per una durata più lunga.
Successivamente, i ricercatori hanno studiato i meccanismi alla base degli effetti del ropinirolo e hanno cercato marcatori molecolari della malattia.
Per fare questo, hanno generato cellule staminali pluripotenti indotte dal sangue dei pazienti e hanno fatto crescere queste cellule in motoneuroni in laboratorio.
Rispetto ai motoneuroni sani, hanno scoperto che i motoneuroni dei pazienti con SLA mostravano differenze distinte nella struttura, nell’espressione genica e nelle concentrazioni di metaboliti, ma il trattamento con ropinirolo riduceva queste differenze.
In particolare, i motoneuroni cresciuti da pazienti con SLA avevano neuriti più corti rispetto ai motoneuroni sani, ma questi assoni sono cresciuti fino a una lunghezza più normale quando le cellule sono state trattate con ropinirolo.
Il team ha anche identificato 29 geni correlati alla sintesi del colesterolo che tendevano ad essere sovraregolati nei motoneuroni dei pazienti con SLA, ma il trattamento con ropinirolo ha soppresso le loro espressioni geniche nel tempo.
Hanno anche identificato il perossido lipidico come un buon marcatore surrogato per stimare l’effetto del ropinirolo sia in vitro che clinicamente.
“Abbiamo trovato una correlazione molto sorprendente tra la risposta clinica di un paziente e la risposta dei loro motoneuroni in vitro“, afferma Morimoto.
“I pazienti i cui motoneuroni hanno risposto in modo robusto al ropinirolo in vitro hanno avuto una progressione clinica della malattia molto più lenta con il trattamento con ropinirolo, mentre i responder subottimali hanno mostrato una progressione della malattia molto più rapida nonostante l’assunzione di ropinirolo”.
I ricercatori dicono che questo suggerisce che questo metodo – di crescita e test di motoneuroni da cellule staminali pluripotenti indotte derivate dal paziente – potrebbe essere usato clinicamente per prevedere quanto sarebbe efficace il farmaco per un determinato paziente.
Non è chiaro perché alcuni pazienti siano più sensibili al ropinirolo rispetto ad altri, ma i ricercatori pensano che sia probabilmente dovuto a differenze genetiche che sperano di individuare in studi futuri.
Immagine: Morimoto et al/Cell Stem Cell
