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Nuovi farmaci per rallentare la malattia e nuove ricerche aprono spiragli di speranza, ma 6mila pazienti allettati non ricevono adeguata assistenza domiciliare.
La maggior parte delle persone forse conosce la SLA perché ne è stato affetto il cosmologo Stephen Hawking, come raccontato nel celebre film “La teoria del tutto” del 2014.
Il fisico inglese ha convissuto con la malattia per 20 anni: su una sedia a rotelle e con un sintetizzatore vocale per permettergli di parlare.
Ma Hawking è stato l’eccezione: solo un malato su venti vive cosi a lungo. Dalla comparsa dei sintomi, la sopravvivenza media è inferiore ai cinque anni.
La SLA è una malattia neurodegenerativa progressiva e fatale, causata dalla morte dei motoneuroni nel cervello e nel midollo spinale, con conseguente deterioramento della funzione muscolare, incapacità di muoversi, parlare, deglutire e mangiare, paralisi respiratoria e, infine, morte. È il più comune disturbo neurodegenerativo della mezza età.
“L’incidenza della malattia è di tre casi ogni centomila persone” afferma Adriano Chiò, Direttore di Neurologia 1 all’ospedale Molinette della Città della Salute di Torino e Docente di Neurologia all’Università di Torino.
“Un maschio su trecento – e una donna su 400 – alla nascita svilupperà la SLA, secondo i dati, ma c’è stato un aumento della frequenza dei casi negli ultimi 20 anni” continua il professore.
“Nel 2040 è previsto un incremento del 70% a livello mondiale e questo per il progressivo innalzarsi della vita media: la SLA colpisce infatti soprattutto dopo i 60 anni”.
Conoscere meglio la malattia
“Scoperte recenti hanno mostrato che la SLA non colpisce solo i motoneuroni responsabili del movimento – come sappiamo atleti e sportivi sono più a rischio -, ma comporta anche disturbi cognitivi, anche se nella metà dei casi non vengono rilevati alla prima diagnosi” spiega Chiò.
“Non solo: c’è anche una componente di alterazione metabolica; infatti chi soffre di diabete di tipo 2 ha meno probabilità di sviluppare la malattia, che si rivela sempre più una patologia multisistemica”.
Tanti nomi, una sorte comune
La SLA è spesso conosciuta come “malattia del motoneurone” o “malattia di Lou Gehrig“, dal nome dello sportivo americano morto di SLA nel 1941.
La patologia è nota anche con altri nomi: ad esempio, in Francia viene generalmente chiamata “maladie de Charcot“, dal nome del neurologo francese che per primo descrisse la malattia.
I numeri, tuttavia, raccontano un destino comune: “la diagnosi purtroppo arriva dai 9 ai 12 mesi dopo la comparsa dei primi sintomi” dice Chiò e “la sopravvivenza mediana inferiore ai 2,7 anni; solo il 22% dei malati arriva a 5 anni e appena il 10% ai 10″.
L’invalidità e l’assistenza ai malati in Italia
Negli ultimi stadi della malattia, i pazienti potrebbero aver bisogno di assistenza 24 ore su 24, di una sedia a rotelle per consentire la mobilità e di un supporto meccanico per comunicare, mangiare e respirare.
Ma come vengono assistiti i malati di SLA nel nostro Paese? “In Italia manca l’assistenza domiciliare, in quanto nessuna ASL fornisce personale a casa per 24 ore, al massimo alcune possono arrivare a 14. E spesso gli operatori non sono adeguati al ruolo” afferma Nicoletta De Rossi, Presidente e Responsabile Operativa dell’associazione ConSLAncio Onlus (info@conslancio.it).
“Se si considera che sono circa seimila i pazienti immobilizzati a letto, questo rappresenta un problema: l’assegno per disabilità gravissima, che viene erogato mensilmente, non supera i 1.600 euro, il che è insufficiente per pagare operatori h24″ aggiunge.
La ricerca di nuovi farmaci e i biomarcatori
“Attualmente ci sono due nuove molecole in approvazione dagli enti regolatori mondiali per cercare di trattare la malattia” annuncia Vincenzo Silani, Direttore del Dipartimento di Neuroscienze e Direttore del laboratorio Sperimentale di neuroscienze dell’IRCCS Istituto Auxologico Italiano e docente di Neurologia all’Università degli Studi di Milano “e questo è stato possibile grazie alla individuazione di biomarcatori“.
“Questi sono infatti importantissimi per valutare i farmaci, perché la loro riduzione nei pazienti si ha l’evidenza dell’efficacia delle medicine” spiega.
Quali sono i biomarcatori della SLA? “La maggior parte sono genetici: abbiamo scoperto oltre 40 geni marcatori della malattia, tra cui C9ORF72, che è associato a molte malattie neurodegenerative, come la demenza fronto-temporale”.
“Si possono vedere marcatori anche con l’imaging a risonanza magnetica, in particolare l’accumulo di ferro, ma il principale è il neurofilamento: questo viene eliminato dal motoneurone quando va in avaria e lo possiamo cercare nel liquido cefalorachidiano tramite una puntura lombare; anche la proteina pTau, coinvolta nell’Alzheimer, è un bìiomarcatore” conclude il professore.
Gli studi e l’approvazione di AMX0035
AMX0035 è un trattamento sperimentale che si ipotizza possa attenuare contemporaneamente lo stress del reticolo endoplasmatico e la disfunzione mitocondriale.
È una terapia combinata orale a dose fissa di due piccole molecole: il fenilbutirrato di sodio (PB) e l’ursodoxicoltaurina (nota anche come taurursodiolo, TURSO), specificamente combinate e prodotte da Amylyx per garantire un dosaggio efficace, l’assorbimento, l’esposizione e i rigorosi standard di qualità richiesti per un prodotto farmaceutico.
Gli studi preclinici e i primi studi clinici dimostrano che la combinazione a dose fissa AMX0035 e i suoi singoli componenti hanno la capacità di bersagliare molteplici vie cellulari coinvolte nella SLA.
AMX0035 è attualmente in fase di revisione per un’indicazione nel trattamento della SLA da parte degli enti regolatori in Europa.
Amylyx ha richiesto l’autorizzazione all’immissione in commercio che è condizionale in base ai risultati dello studio clinico PHOENIX in corso.
AMX0035 è stato approvato negli Stati Uniti per il trattamento di adulti affetti da SLA e approvato condizionalmente in Canada, ed è la prima terapia per la SLA approvata in questi Paesi a dimostrare un beneficio statisticamente significativo e clinicamente significativo nella funzionalità in uno studio clinico, nonché un beneficio osservato sulla sopravvivenza durante il trattamento a lungo termine, sia come terapia autonoma che in aggiunta ai trattamenti già approvati per la SLA.
L’Agenzia Europea dei Medicinali (EMA) classifica la SLA come malattia rara e la Commissione Europea ha concesso la designazione di Farmaco Orfano ad AMX0035 nel 2020 per il trattamento della SLA.
Il trial CENTAUR
La domanda di autorizzazione all’immissione in commercio (MAA) presentata al Comitato per i Medicinali per Uso Umano (CHMP) dell’EMA include i dati dello studio clinico CENTAUR.
CENTAUR è stato uno studio clinico di Fase II, multicentrico, randomizzato, controllato con placebo, condotto su 137 persone affette da SLA.
I partecipanti avevano una diagnosi di SLA “certa”, definita dai criteri rivisti di El Escorial. Lo studio ha raggiunto l’endpoint primario di efficacia, dimostrando un rallentamento statisticamente significativo e clinicamente significativo del declino funzionale nell’arco di 24 settimane, misurato dall’ALSFRS-R.
Il profilo di sicurezza e tollerabilità di AMX0035 è stato in linea con i profili consolidati dei singoli componenti, con maggiori disturbi gastrointestinali nelle prime settimane.
AMX0035 ha, inoltre, dimostrato un beneficio in termini di sopravvivenza globale nel corso del follow-up a lungo termine. Questi sono dati solidi in molte analisi di sensibilità e sono stati presentati all’Annual Northeast Amyotrophic Lateral Sclerosis Consortium Meeting e all’International Symposium on ALS/MND, nonché pubblicati sulle riviste mediche peer-reviewed the New England Journal of Medicine, Muscle & Nerve, e the Journal of Neurology, Neurosurgery and Psychiatry.
I dati provenienti da CENTAUR confermano l’efficacia di AMX0035 nel trattamento della SLA con un profilo di sicurezza favorevole, che è fondamentale nella valutazione del rapporto beneficio/rischio.
Il trial PHOENIX
Amylyx continuerà a generare dati sui potenziali benefici di AMX0035 attraverso lo studio di fase 3 PHOENIX (NCT05021536).
Questo studio clinico di Fase 3 è uno studio clinico globale, randomizzato, controllato con placebo, della durata di 48 settimane, che valuta la sicurezza e l’efficacia di AMX0035 per il trattamento della SLA nell’arco di 48 settimane, valutando il beneficio funzionale (misurato dall’ALSFRS-R) aggiustato per la mortalità.
PHOENIX comprende oltre 60 siti in Europa e negli Stati Uniti, la maggior parte dei quali sono membri dei consorzi NEALS o TRICALS, e 664 partecipanti con SLA clinicamente definitiva e probabile secondo i criteri rivisti di El Escorial13 sono stati randomizzati a partecipare allo studio.
“Sappiamo che l’innovazione nel trattamento della SLA è stata storicamente lenta e piena di fallimenti, che hanno lasciato le persone affette dalla malattia nel disperato bisogno di opzioni che ritardino la progressione e prolunghino la sopravvivenza. Mentre in Europa è una terapia non approvata, attualmente in fase di revisione normativa, nei Paesi in cui è approvato per l’uso, AMX0035 è il primo trattamento per la SLA a dimostrare un beneficio anche clinicamente significativo nella funzionalità in uno studio clinico, oltre a mostrare un beneficio sulla sopravvivenza complessiva a lungo termine. Con PHOENIX continuiamo a basarci sui dati positivi dello studio di Fase 2 CENTAUR e a far progredire la nostra comprensione scientifica della SLA“, ha dichiarato Stéphanie Hoffmann-Gendebien, Responsabile e Direttore Generale EMEA.
