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Alcune cellule tumorali hanno un meccanismo di riparazione del DNA eccezionalmente efficiente che consente loro di eludere il trattamento contro il cancro.
I meccanismi di correzione degli errori sono molto importanti per le cellule, perché con tutta l’attività cellulare costantemente in corso, si verificano continuamente malfunzionamenti.
Ma quando si tratta di uccidere le cellule tumorali, è nell’interesse delle cellule indurre errori. La radioterapia e la chemioterapia possono causare difetti cellulari rompendo il DNA delle cellule.
Tuttavia, alcune cellule tumorali hanno un meccanismo di riparazione del DNA eccezionalmente efficiente che consente loro di eludere il trattamento contro il cancro.
In un articolo pubblicato su Cell Reports, Óscar Llorca del CNIO, Fernando Moreno-Herrero del CNB e Puri Fortes del CIMA-Università di Navarra hanno ora rivelato il funzionamento di uno di questi straordinari sistemi di riparazione: un fiocco molecolare che è stato mostrato in azione per la prima volta utilizzando una nuova tecnica nanotecnologica.
Alcuni anni fa, un team guidato dal team Puri Fortes ha scoperto che circa la metà dei pazienti con carcinoma epatocellulare (il tipo più comune di cancro al fegato) produce una molecola di RNA chiamata NIHCOLE, che si trova principalmente nei tumori più aggressivi ed è associata a una prognosi infausta.
Fortes, Llorca e Moreno-Herrero hanno concluso che NIHCOLE è molto efficace nell’aiutare a riparare il DNA rotto, motivo per cui la radioterapia è meno efficace nei tumori in cui è presente. Eliminando NIHCOLE, le cellule tumorali trattate con radioterapia muoiono più facilmente.
Tuttavia, il meccanismo molecolare con cui NIHCOLE facilita la riparazione delle rotture del DNA non era noto. L’articolo appena pubblicato su Cell Reports spiega questo: NIHCOLE forma un ponte che lega insieme i frammenti di DNA rotti.
“NIHCOLE interagisce simultaneamente con proteine che riconoscono le due estremità di un DNA frammentato, come se le cucissero insieme”, spiegano Llorca e Moreno-Herrero.
La comprensione di questo meccanismo può aiutare nello sviluppo di strategie per combattere i tumori del fegato con la prognosi peggiore. “L’uso di farmaci inibitori NIHCOLE può rappresentare una nuova terapia per la forma più comune di cancro al fegato”, dicono i ricercatori.
Per capire come funziona NIHCOLE, il gruppo di Fernando Moreno-Herrero ha utilizzato pinzette magnetiche, una tecnica nanotecnologica che consente di studiare le proprietà fisiche delle singole molecole.
I ricercatori hanno progettato una molecola di DNA che imita il DNA rotto, consentendo loro di rilevare la giunzione tra le due estremità frammentate.
In primo luogo, attaccano una minuscola perla magnetica, sulla scala di un millesimo di millimetro, a un’estremità del DNA, e poi usano nano-pinzette magnetiche per tirare su quell’estremità.
La lunghezza del DNA allungato indica se si tratta di una molecola di DNA ricostituita, in cui le estremità rotte del DNA sono state unite insieme, o se è ancora rotto.
Per gli autori del documento Cell Reports, questi dati mostrano che NIHCOLE “conferisce vantaggi alle cellule tumorali aiutandole a riparare le rotture del DNA, sostenendo così la proliferazione maligna delle cellule tumorali nonostante l’accumulo di danni al DNA derivanti dallo stress della divisione cellulare stessa”.
NIHCOLE non è una proteina sintetizzata da un gene, ma una molecola di RNA. Fa parte di ciò che i biologi hanno soprannominato DNA spazzatura due decenni fa, quando il genoma umano veniva sequenziato. A quel tempo, credevano erroneamente che questo DNA fosse inutile.
Llorca spiega: “Uno dei dogmi centrali della biologia è che le informazioni contenute in ogni gene, nel DNA, sono tradotte in proteine. Così gli scienziati sono rimasti sbalorditi quando hanno scoperto che solo il 2% del nostro DNA conteneva geni; A cosa serviva il resto del nostro genoma? È impensabile che il 98% del genoma sia spazzatura, DNA inutile. Nell’ultimo decennio è stato dimostrato che parte di questo genoma oscuro produce molecole di RNA molto lunghe, alcune delle quali hanno una funzione prevalente nel cancro”.
NIHCOLE è una di queste lunghe molecole di RNA, la cui esistenza e funzione sono state scoperte solo di recente a tal punto che i biologi sono ancora stupiti. È anche sorprendente che sia necessario solo un piccolo pezzo di NIHCOLE per agire come un punto fermo molecolare.
“Ciò consentirebbe lo sviluppo di farmaci che bloccano o distorcono questa struttura, e quindi migliorerebbero l’efficacia della radioterapia o della chemioterapia nei pazienti oncologici”, affermano gli autori del documento.
