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Il targeting delle cellule T e delle cellule mieloidi insieme ha migliorato la risposta antitumorale e la sopravvivenza nei modelli preclinici.
I ricercatori dell’MD Anderson Cancer Center dell’Università del Texas hanno scoperto una nuova combinazione di immunoterapia, mirata ai checkpoint sia nelle cellule T che nelle cellule soppressorie mieloidi, che ha riprogrammato con successo il microambiente immunitario tumorale (TIME) e migliorato significativamente le risposte antitumorali nei modelli preclinici di cancro del pancreas.
In questo studio, pubblicato su Nature Cancer, i ricercatori hanno utilizzato la profilazione immunitaria completa nei tumori del pancreas umano e del topo per identificare sistematicamente i meccanismi di resistenza all’immunoterapia e studiare potenziali bersagli terapeutici.
Hanno scoperto che neutralizzare diversi distinti meccanismi immunosoppressivi del TIME ha migliorato notevolmente i tassi di sopravvivenza nei modelli di laboratorio, indicando una potenziale opzione di trattamento per questo cancro notoriamente letale e non responsivo.
“Questa tripla terapia di combinazione ha portato a una risposta curativa senza precedenti nei nostri modelli”, ha detto l’autore corrispondente Ronald DePinho, professore di biologia del cancro.
“L’opinione prevalente è stata che il cancro del pancreas è impermeabile all’immunoterapia, ma questo studio preclinico dimostra che può essere vulnerabile alla giusta terapia combinata. Inoltre, la presenza di questi bersagli nei campioni di cancro pancreatico umano solleva l’eccitante possibilità che tali combinazioni terapeutiche possano un giorno aiutare i nostri pazienti”.
Il cancro del pancreas è una delle principali cause di morte per cancro, in parte perché l’80% dei casi viene diagnosticato in una fase avanzata. Il cancro del pancreas è anche considerato “non immunogenico”, il che significa che non risponde agli inibitori del checkpoint immunitario anti-PD-1 e anti-CTLA-4 comunemente usati.
Ciò è dovuto in parte alle condizioni immunosoppressive nel TIME, ma i meccanismi alla base di questa resistenza non sono completamente compresi.
I ricercatori hanno utilizzato il profilo immunitario ad alta dimensione e il sequenziamento dell’RNA a singola cellula per studiare come il TIME è influenzato da una varietà di immunoterapie.
Hanno identificato specifiche proteine del checkpoint immunitario, 41BB e LAG, che erano altamente espresse nelle cellule T.
Nel testare gli anticorpi mirati a questi checkpoint, i ricercatori hanno osservato che i modelli trattati con un agonista 41BB e un antagonista LAG3 in combinazione avevano una progressione tumorale più lenta, livelli più elevati di indicatori di immunità antitumorale e tassi di sopravvivenza significativamente migliorati rispetto al trattamento con anticorpi da soli o con altri inibitori del checkpoint.
In particolare, questi studi preclinici hanno rispecchiato fedelmente i dati umani nella loro mancanza di efficacia della terapia anti-PD1 o anti-CTLA-4.
I ricercatori hanno anche confermato che questi due bersagli terapeutici sono presenti nei campioni di cancro del pancreas umano, con l’81% e il 93% dei pazienti analizzati con cellule T con espressione di 41BB e LAG3, rispettivamente.
Poiché questa combinazione di doppia terapia non ha eliminato completamente i tumori stabiliti, i ricercatori hanno anche esaminato gli sforzi per riprogrammare il TIME per sensibilizzare ulteriormente i tumori all’immunoterapia.
Al basale, il TIME conteneva un’abbondanza di cellule soppressorie derivate da mieloidi (MDSC) che esprimevano CXCR2, una proteina associata al reclutamento di cellule immunosoppressive.
L’inibizione di CXCR2 da sola ha ridotto la migrazione di MDSC e bloccato la crescita tumorale, ma non è stata curativa. Ciò ha spinto i ricercatori a prendere in considerazione una combinazione mirata a 41BB, LAG3 e CXCR2.
È stata questa tripla combinazione che ha portato alla completa regressione del tumore e al miglioramento della sopravvivenza globale nel 90% dei modelli preclinici.
In un modello di laboratorio più rigoroso che sviluppa più tumori a sorgere spontaneamente con una maggiore resistenza al trattamento, la combinazione ha raggiunto la completa regressione del tumore in oltre il 20% dei casi.
“Questi sono risultati incoraggianti, soprattutto considerando la mancanza di opzioni di immunoterapia efficaci nel cancro del pancreas”, ha detto DePinho.
“Prendendo di mira molteplici meccanismi sinergici che ostacolano la risposta immunitaria, possiamo dare alle cellule T una possibilità di combattere questi tumori. Naturalmente, dobbiamo ancora vedere come questa combinazione si traduce in un regime sicuro ed efficace nella clinica, e invitiamo altri ricercatori a basarsi su questi risultati. Siamo ottimisti sul fatto che i tumori del pancreas, e si spera altri tumori non immunogenici, possano alla fine essere resi vulnerabili all’immunoterapia combinata”.
Gli autori sottolineano che questi particolari agenti immunoterapici sono attualmente sottoposti a studi clinici come monoterapie, suggerendo potenziali opportunità per tradurre rapidamente questa tripla combinazione in studi clinici.
