Lo studio preclinico ha portato a risultati senza precedenti nei modelli murini.

 

I ricercatori finanziati dal NIBIB stanno sviluppando un nuovo metodo per trattare il tumore del pancreas. Il loro studio, recentemente pubblicato su Nature Biomedical Engineering, ha combinato un gel radioattivo iniettabile con la chemioterapia sistemica in più modelli murini di cancro al pancreas.

Il trattamento ha provocato la regressione del tumore in tutti i loro modelli valutati, un risultato senza precedenti per questo tipo di cancro geneticamente diverso e aggressivo.

“I trattamenti radioterapici sono tipicamente erogati esternamente, il che espone il tessuto sano alle radiazioni e limita la dose che un tumore riceve, limitando in definitiva la sua efficacia”, ha detto David Rampulla, direttore della divisione di Discovery Science & Technology presso NIBIB.

“Il biomateriale radioattivo studiato in questo studio preclinico può essere iniettato direttamente nel tumore, consentendo un approccio localizzato. Inoltre, questo biomateriale biodegradabile consente dosi cumulative di radiazioni più elevate rispetto ad altri trattamenti radioterapici impiantabili”.

La brachiterapia, in cui una fonte di radiazioni è collocata all’interno del corpo, può essere utilizzata per trattare diversi tipi di cancro. Il cancro alla prostata in fase iniziale, ad esempio, può essere trattato con la brachiterapia in cui molti piccoli semi metallici che contengono una sostanza radioattiva vengono impiantati nella prostata.

Mentre questi semi possono limitare l’esposizione dei tessuti sani alle radiazioni, il loro involucro metallico impedisce l’uso di potenti particelle, note come emettitori alfa e beta, che sono più efficaci nell’uccidere le cellule tumorali.

Inoltre, a causa delle loro piccole dimensioni, sono in genere necessari circa 100 semi per il trattamento del cancro alla prostata (con ogni singolo seme che richiede un’iniezione). Ad oggi, gli approcci di brachiterapia non hanno migliorato i risultati clinici tra i pazienti con carcinoma pancreatico.

L’attuale studio sta studiando un nuovo tipo di brachiterapia. Invece di fornire radiazioni usando un seme metallico o un catetere, gli autori dello studio stanno studiando l’uso di un biopolimero radioattivo che viene iniettato direttamente nel tumore.

Oltre ad essere biodegradabile, il biopolimero ha una proprietà unica: è stato progettato per passare da un liquido a temperatura ambiente a uno stato gelatinoso quando riscaldato a temperatura corporea.

Mentre il biopolimero si solidifica, rimane all’interno del tumore e non può facilmente diffondersi nei tessuti sani circostanti.

“Il nostro biopolimero è derivato dall’elastina, una proteina abbondante che si trova nei tessuti connettivi in tutto il nostro corpo”, ha spiegato il primo autore Jeff Schaal, che ha condotto questo lavoro alla Duke University.

“Armeggiando con la composizione di questo biopolimero, possiamo controllare la temperatura esatta in cui passa da un liquido a un gel. E poiché non stiamo racchiudendo il polimero radioattivo all’interno di un seme di metallo protettivo, possiamo usare isotopi diversi e più potenti, permettendoci di fornire una dose di radiazioni più elevata rispetto alla brachiterapia convenzionale dei semi”.

L’isotopo radioattivo utilizzato in questo trattamento è lo iodio-131 (o I-131), che rilascia particelle ad alta energia note come particelle beta. Le particelle beta causano danni al DNA e uccidono le cellule irradiate, ma non possono viaggiare molto lontano, solo pochi millimetri (quindi la tossicità fuori bersaglio è limitata). I-131 è stato usato per trattare il cancro alla tiroide per decenni e ha un profilo di sicurezza ben consolidato, ha detto Schaal.

Il cancro del pancreas viene talvolta trattato con una combinazione di radiazioni e agenti chemioterapici specifici che rendono la radiazione più efficace. Questi farmaci “radiosensibilizzanti” agiscono prolungando il processo di replicazione della cellula, in particolare quando il suo DNA è esposto, ha spiegato Schaal.

Il DNA esposto è più sensibile alle radiazioni ed è più probabile che venga irreparabilmente danneggiato da esso, il che alla fine si traduce in morte cellulare.

In combinazione con un chemioterapico radiosensibilizzante noto come paclitaxel, gli autori dello studio hanno valutato il loro biopolimero radioattivo in diversi modelli di cancro del pancreas, accuratamente selezionati per riflettere diversi aspetti del cancro del pancreas (ad esempio, mutazioni comuni, caratteristiche tumorali, densità tumorale o resistenza al trattamento).

Tra tutti i modelli testati, quasi tutti i topi hanno risposto, il che significa che i tumori si sono ridotti o sono completamente scomparsi. “I tassi di risposta che abbiamo visto nei nostri modelli erano senza precedenti”, ha detto Schaal.

“Dopo una revisione approfondita della letteratura, dobbiamo ancora trovare un altro regime di trattamento che dimostri una risposta così robusta in modelli multipli e geneticamente diversi di cancro al pancreas”. Inoltre, in alcuni topi, i tumori non sono mai tornati nel corso dello studio.

Quando gli autori dello studio hanno valutato un regime di trattamento clinico corrente – paclitaxel più radiazioni a fascio esterno – i tassi di risposta non erano così impressionanti: il tasso di crescita del tumore era solo inibito, invece di ridurre o scomparire i tumori.

“A differenza della radiazione del fascio esterno, che viene data in brevi raffiche, il nostro approccio di brachiterapia fornisce radiazioni continuamente”, ha spiegato Schaal. “Abbiamo scoperto che questa continua radiazione di particelle beta ha alterato il microambiente del tumore e ha permesso al paclitaxel di penetrare meglio nel nucleo del tumore, consentendo un effetto terapeutico sinergico”.

È importante sottolineare che i ricercatori non hanno osservato alcun problema di tossicità acuta nel corso del loro studio, con quantità trascurabili di radioattività che si accumulano negli organi critici nei topi.

In precedenza hanno riferito che il loro biopolimero radioattivo si biodegrada in modo sicuro, con l’emivita del gel (circa 95 giorni) che supera di gran lunga l’emivita di I-131 (circa otto giorni).

Gli autori non hanno valutato il loro trattamento nella malattia metastatica, ma la natura del loro approccio consentirebbe iniezioni di biopolimeri in più posizioni, come le masse tumorali in altri organi. E mentre questo studio rimane nella fase preclinica, gli autori dello studio stanno lavorando per portare avanti questo trattamento.

“Il nostro gruppo ha collaborato con ricercatori clinici per sviluppare e ottimizzare il nostro sistema per la somministrazione guidata da endoscopi in un modello animale più ampio”, ha detto l’autore senior Ashutosh Chilkoti,  professore presso il Dipartimento di Ingegneria Biomedica della Duke University. “La sfida, tuttavia, di portare questo – o qualsiasi nuovo trattamento – ai pazienti è trovare il supporto per portarlo attraverso gli studi clinici”.

Crediti: Chilkoti lab