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Gli autori hanno testato contemporaneamente 5.706 varianti genetiche associate all’Alzheimer e nove alla paralisi sopranucleare progressiva, una malattia neurologica molto più rara, ma con patologia simile.
Un nuovo studio condotto dall’Uiniversità della California di Los Angeles ha identificato più nuovi geni di rischio per l’Alzheimer e un raro disturbo cerebrale correlato chiamato paralisi sopranucleare progressiva (PSP) utilizzando una combinazione di nuovi metodi di test che consentono lo screening di massa delle varianti genetiche in un singolo esperimento.
Lo studio, pubblicato sulla rivista Science, presenta anche un nuovo modello rivisto che mostra come le varianti genetiche comuni, pur avendo individualmente un impatto molto piccolo sulla malattia, collettivamente possono aumentare il rischio di malattia interrompendo specifici programmi trascrizionali attraverso il genoma.
In genere, i ricercatori si affidano a studi di associazione genome-wide (GWAS) in cui esaminano i genomi di un ampio gruppo di persone per identificare varianti genetiche che aumentano il rischio per la malattia.
Questo viene fatto testando i marcatori lungo il cromosoma, o loci, associati a una malattia. Ogni locus in media ha decine – e talvolta centinaia o migliaia – di marcatori genetici in comune che sono co-ereditati e quindi associati alla malattia, rendendo difficile identificare quali siano effettivamente le varianti funzionali che causano la malattia.
Identificare le varianti causali e i geni che influenzano è una grande sfida nella genetica moderna e nella biomedicina. Questo studio fornisce una tabella di marcia efficiente per affrontare questo problema.
Per questo studio, gli autori hanno condotto uno dei primi usi noti di test ad alto rendimento per studiare le malattie neurodegenerative.
Gli autori hanno testato contemporaneamente 5.706 varianti genetiche in 25 loci associati all’Alzheimer e nove loci associati alla PSP, una malattia neurologica che è molto più rara dell’Alzheimer, ma ha una patologia simile.
Da quel test, gli autori con alta sicurezza sono stati in grado di identificare 320 varianti genetiche che erano funzionali.
I loro dati hanno fornito prove che implicano diversi nuovi geni di rischio per l’Alzheimer, tra cui C4A, PVRL2 e APOC1, e altri nuovi geni di rischio per PSP (PLEKHM1 e KANSL1).
Gli autori sono stati anche in grado di convalidare diversi loci di rischio precedentemente identificati. I prossimi passi sarebbero studiare come i geni di rischio recentemente identificati interagiscono nelle cellule e nei sistemi modello.
Lo studio fornisce la prova di principio che i test ad alto rendimento possono fornire una tabella di marcia “molto efficiente” per ulteriori ricerche, hanno detto il dottor Dan Geschwind, autore corrispondente dello studio e Gordon e Virginia MacDonald Distinguished Professor of Human Genetics, Neurology and Psychiatry presso l’UCLA.
Gli autori sono stati anche in grado di mostrare nella PSP almeno un meccanismo in cui più loci associati alla malattia hanno agito in modo additivo per interrompere un insieme di fattori di trascrizione, che essenzialmente attivano e disattivano i geni, che sono noti per lavorare insieme in specifici tipi di cellule.
Geschwind ha detto che questo indica che la variazione genetica comune situata attraverso il genoma sta influenzando specifiche reti regolatorie in specifici tipi di cellule.
Questa scoperta, ha detto, identifica nuovi potenziali bersagli farmacologici e suggerisce che piuttosto che prendere di mira un gene, prendere di mira una rete di geni potrebbe essere un approccio efficace.
