E obesità e la resistenza all’insulina, fattori di rischio clinici noti da tempo per l’insufficienza cardiaca, possono essere paradossalmente protettivi contro l’insufficienza cardiaca.
L’interruzione dei ritmi circadiani, che cambiano naturalmente in 24 ore, è certamente implicata in malattie cardiache, ma non è chiaro come porti alle condizioni patologiche. Un gruppo di ricerca del Baylor College of Medicine e delle istituzioni collaboratrici ha studiato la funzione della proteina Rev-erbα / β, un componente chiave dell’orologio circadiano, sullo sviluppo di malattie cardiache in modelli animali e pazienti umani.
Un team del Baylor College of Medicine riporta sulla rivista Circulation che Rev-erbα / β nei cardiomiociti media un normale ritmo metabolico che consente alle cellule di preferire i lipidi come fonte di energia durante il riposo diurno nei topi. La rimozione di Rev-erbα/β interrompe questo ritmo, riduce la capacità dei cardiomiociti di utilizzare i lipidi nei tempi di riposo e porta a cardiomiopatia progressiva dilatativa e insufficienza cardiaca letale.
”Abbiamo studiato come il gene Rev-erbα / β ha influenzato il metabolismo del cuore eliminandolo specificamente nei cardiomiociti di topo”, ha detto l’autore Dr. Zheng Sun, professore associato di medicina, sezione di endocrinologia, diabete e metabolismo e di biologia molecolare e cellulare di Baylor. “La mancanza del gene ha provocato danni cardiaci progressivi che hanno portato all’insufficienza cardiaca”.
Per sapere come Rev-erbα / β mediato i suoi effetti, il team ha analizzato l’espressione genica e proteica e metaboliti e lipidi, sia durante le ore di veglia che di sonno. Hanno scoperto che il gene Rev-erbα / β è altamente espresso solo durante le ore di sonno e la sua attività è associata al metabolismo dei grassi e degli zuccheri.
”Il cuore risponde in modo diverso alle diverse fonti di energia, a seconda dell’ora del giorno”, spiega Dr. Lilei Zhang, assistente professore di genetica molecolare e umana e di fisiologia molecolare e biofisica a Baylor.
“Nella fase di riposo, che per gli esseri umani è di notte e per i topi durante il giorno, il cuore utilizza acidi grassi che vengono rilasciati dai grassi come principale fonte di energia. Nella fase attiva, che è durante il giorno per le persone e di notte per i topi, il cuore ha una certa resistenza ai carboidrati dietetici. Abbiamo scoperto che senza Rev-erbα / β, i cuori hanno difetti metabolici che limitano l’uso di acidi grassi a riposo e c’è un uso eccessivo di zucchero nella fase attiva. “
”Sospettavamo che quando i cuori senza Rev-erbα / β non possono bruciare gli acidi grassi in modo efficiente nella fase di riposo, allora non hanno abbastanza energia per battere. Quella carenza di energia porta a cambiamenti nel cuore che hanno provocato una cardiomiopatia progressiva dilatativa “, ha detto Sun, membro del Dan L Duncan Comprehensive Cancer Center.
Per testare questa ipotesi, i ricercatori hanno determinato se il ripristino del difetto nell’uso di acidi grassi migliorerebbe la condizione.
”Sappiamo che l’uso di acidi grassi può essere controllato dalle vie metaboliche sensibili ai lipidi. Abbiamo ipotizzato che se nutrissimo i topi senza Rev-erbα / β con più lipidi, forse le vie di rilevamento dei lipidi sarebbero attivate, sovrascriverebbero il difetto e di conseguenza il cuore sarebbe in grado di ricavare energia dai lipidi “, ha spiegato Sun.
I ricercatori hanno alimentato quindi i topi con diete ad alto contenuto di grassi. Una era per lo più ricca di grassi. L’altra era ricca di grassi ad alto contenuto di saccarosio, simile a diete umane che promuovono l’obesità e la resistenza all’insulina. “La dieta ricca di grassi / alto contenuto di saccarosio ha parzialmente alleviato i difetti cardiaci, ma la dieta ricca di grassi non lo ha fatto”, ha detto Sun.
”Questi risultati supportano che il difetto metabolico che impedisce alle cellule cardiache di utilizzare gli acidi grassi come combustibile causa disfunzione cardiaca osservata nei topi senza Rev-erbα / β. È importante sottolineare che dimostriamo anche che correggere il difetto metabolico può aiutare a migliorare la condizione “, ha detto Zhang.
”Ci sono tre implicazioni cliniche da questo lavoro”, ha detto Sun. “In primo luogo, abbiamo analizzato la funzione dell’orologio molecolare nei tessuti cardiaci di pazienti con cardiomiopatia dilatativa che avevano ricevuto trapianti di cuore per esplorare se la funzione dell’orologio fosse associata alla gravità della dilatazione cardiaca negli esseri umani. I campioni di tessuto sono stati prelevati in diversi momenti della giornata e il rapporto tra l’espressione genica dei geni circadiani Rev-erbα/β e Bmal1 è stato calcolato fornendo un cronotipo. Abbiamo scoperto che il cronotipo cardiaco è correlato alla gravità della dilatazione cardiaca”.
”La seconda implicazione è che l’obesità e la resistenza all’insulina, fattori di rischio clinici noti da tempo per l’insufficienza cardiaca, possono essere paradossalmente protettivi contro l’insufficienza cardiaca, entro una certa finestra temporale, probabilmente fornendo acidi grassi nella fase di riposo”, ha detto Sun.
Infine, i ricercatori hanno esplorato la possibilità di manipolare farmacologicamente il metabolismo degli acidi grassi e dello zucchero per migliorare la condizione. Hanno scoperto che mentre i farmaci possono aiutare a ripristinare le vie metaboliche alterate, era importante somministrare i farmaci allineati con il ritmo circadiano interno delle corrispondenti vie metaboliche. Se i farmaci sono stati somministrati fuori sincrono con il percorso che erano destinati a ripristinare, il trattamento non ha migliorato la condizione cardiaca”.
Questi risultati evidenziano l’importanza della cronoterapia, la programmazione dei farmaci in base al ritmo circadiano, non solo in questo studio, ma per molti altri farmaci.
”Dei primi 100 farmaci più prescritti negli Stati Uniti, almeno la metà di essi ha un obiettivo collegato a un ritmo circadiano”, ha detto Zhang. “Questo indica che affinché questi farmaci siano efficaci, devono essere assunti in uno specifico momento. Sfortunatamente, non lo sono. Vogliamo sottolineare l’importanza di prendere in considerazione il ritmo circadiano quando si programma l’assunzione di farmaci”.
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