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Gli scienziati sempre più vicini a scoprire i punti deboli del virus per poterlo combattere.
Dopo quattro mesi circa dalla sua comparsa ufficiale e dopo quasi due mesi dal momento in cui è stato riconosciuto come il nemico mondiale numero 1, gli 007 della virologia del pianeta si sono chiusi nei loro laboratori per disegnare il profilo di un killer: la complessa biologia che alimenta la pandemia dovuta al nuovo coronavirus. Potremmo definirli i criminologi della virologia. E come fanno i criminologi con un serial killer, gli scienziati stanno mettendo insieme informazioni sul modo in cui opera SARS-CoV-2, da dove proviene e che cosa potrebbe fare dopo. Ma rimangono domande urgenti a cui rispondere per terminare il lavoro, a cominciare dall’albero genealogico del virus causa di Covid-19.
Nel 1912, i veterinari tedeschi rimasero perplessi sul caso di un gatto con febbre e un addome enormemente gonfio. Non sapevano la causa. Ora si pensa che sia il primo esempio riportato del potere debilitante di un coronavirus. I veterinari non lo sapevano in quel momento, ma i coronavirus davano anche la bronchite ai polli e i maiali avevano una malattia intestinale che uccideva quasi tutti i suinetti di meno di due settimane.
Il legame tra questi agenti patogeni è rimasto nascosto fino agli anni ’60, quando i ricercatori nel Regno Unito e negli Stati Uniti hanno isolato due virus con strutture simili a corone che causavano raffreddori comuni negli esseri umani. Gli scienziati hanno presto notato che i virus identificati negli animali malati avevano la stessa struttura ispida, tempestata di sporgenze proteiche appuntite. Sotto i microscopi elettronici, questi virus assomigliavano alla corona solare, che ha portato i ricercatori nel 1968 a coniare il termine coronavirus per l’intero gruppo.
Era una famiglia di assassini dinamici: i coronavirus del cane potevano danneggiare i gatti, il coronavirus del gatto poteva devastare gli intestini di maiale. I ricercatori hanno pensato che i coronavirus causassero solo lievi sintomi nell’uomo, fino allo scoppio della sindrome respiratoria acuta grave (SARS) nel 2003 che ha rivelato al mondo scientifico quanto facilmente questi virus versatili potessero uccidere le persone.
Ora, mentre il bilancio delle vittime delle ondate di pandemia di Covid-19 assomiglia a un bollettino di guerra, i ricercatori si stanno letteralmente sfinendo, lavorando 24 ore su 24, per scoprire il più possibile sulla biologia dell’ultimo coronavirus, chiamato SARS-CoV-2. E il profilo del killer comincia a delinearsi. Gli scienziati stanno imparando che il virus ha sviluppato una serie di adattamenti che lo rendono molto più letale rispetto agli altri coronavirus che l’umanità ha incontrato finora. A differenza di parenti stretti, SARS-CoV-2 può facilmente attaccare le cellule umane in più punti, con i polmoni e la gola che sono i principali obiettivi. Una volta all’interno del corpo, il virus utilizza un arsenale diversificato di molecole pericolose. E l’evidenza genetica suggerisce che si è nascosto in natura probabilmente per decenni. Quindi non è “nato” ora, è vecchio ma finora tranquillo.
Che cosa può essere accaduto per farlo “arrabbiare”?
Ci sono molte incognite cruciali su questo virus, incluso il modo in cui uccide esattamente, se si evolverà in qualcosa di più – o meno – letale e che cosa può rivelare sul prossimo focolaio della famiglia coronavirus. Perché un prossimo focolaio da coronavirus la scienza lo dà per scontato. “Ce ne saranno altri di coronavirus causa di focolai, occorre vedere se è l’attuale mutato o altri in fase di passaggio dagli animali all’uomo”, afferma Andrew Rambaut, che studia l’evoluzione virale all’Università di Edimburgo, nel Regno Unito.
Una famiglia di “grandi” killer?
Su Nature gli specialisti spiegano che tra i virus che attaccano gli esseri umani, i coronavirus sono i più grandi. Con 125 nanometri di diametro, sono anche relativamente grandi per i virus che usano l’RNA per replicarsi, il gruppo che rappresenta la maggior parte delle malattie emergenti di recente. Ma i coronavirus si distinguono davvero per i loro genomi. Con 30.000 basi genetiche, i coronavirus hanno il più grande genoma di tutti i virus RNA. I loro genomi sono oltre tre volte più grandi di quelli dell’HIV e dell’epatite C e più del doppio di quelli dell’influenza.
Mutano meno degli altri?
Sì, sono autoregolati. I coronavirus sono tra i pochi virus RNA con un meccanismo di correzione genomica che impedisce al virus di accumulare mutazioni che potrebbero indebolirlo. Questa capacità potrebbe essere il motivo per cui i comuni antivirali come la ribavirina, che possono contrastare virus come l’epatite C, non sono riusciti a sottomettere SARS-CoV-2. I farmaci indeboliscono i virus inducendo mutazioni. Ma nei coronavirus, il “correttore di bozze” può eliminare gli errori, i cambiamenti.
Le mutazioni possono avere i loro vantaggi per i virus. L’influenza muta fino a tre volte più spesso rispetto ai coronavirus, un ritmo che gli consente di evolversi rapidamente e di eludere i vaccini. “Ma i coronavirus hanno un trucco speciale che dà loro un dinamismo mortale: spesso si ricombinano, scambiando pezzi del loro RNA con altri coronavirus. In genere, si tratta di uno scambio insignificante di parti simili tra virus simili. Ma quando due lontani parenti del coronavirus finiscono nella stessa cellula, la ricombinazione può portare a formidabili versioni che infettano nuovi tipi di cellule e saltano ad altre specie”, spiega Rambaut, considerato uno dei massimi esperti al mondo dell’evoluzione dei virus.
Queste pericolose ricombinazioni avvengono nell’uomo?
No. La ricombinazione avviene spesso nei pipistrelli, che portano 61 virus noti per infettare l’uomo; alcune specie ne ospitano ben 121. Nella maggior parte dei casi, i virus non danneggiano i pipistrelli e ci sono diverse teorie sul perché il sistema immunitario dei pipistrelli può far fronte a questi invasori. Un articolo pubblicato su Nature a febbraio sostiene che le cellule dei pipistrelli infettate da un virus rilasciano rapidamente un segnale che le rende in grado di ospitare il virus senza ucciderlo.
E il primo coronavirus a comparire sulla scena a quando risale?
Le stime per la nascita del primo coronavirus variano ampiamente, da 10.000 a 300 milioni di anni fa. Gli scienziati sono ora a conoscenza di dozzine di ceppi, sette dei quali infettano l’uomo. Tra i quattro che causano raffreddori comuni, due (OC43 e HKU1) provengono dai roditori e gli altri due (229E e NL63) dai pipistrelli. I tre che causano malattie gravi nell’uomo sono SARS-CoV (la causa della SARS), MERS-CoV che causa la sindrome respiratoria del Medio Oriente e SARS-CoV-2 che causa l’attuale pandemia di Covid-19. Tutti e tre provengono da pipistrelli. Di solito però esiste un intermediario, un animale infettato dai pipistrelli che trasporta il virus nell’uomo, che lo rende infettante per l’uomo. Una sorta di vettore che trasforma il virus solo animale a virus che colpisce l’uomo. Con la SARS, l’intermediario è stato individuato nel gatto zibetto, venduto nei mercati di animali vivi in Cina. Con la MERS, i datteri e i cammelli sono stati gli incubatori post pipistrello. L’origine di SARS-CoV-2 è ancora una domanda aperta. Il virus condivide il 96% del suo materiale genetico con un virus trovato in una grotta nello Yunnan, in Cina. Certo, scontato, nella grotta ci sono i pipistrelli. Sì, ma… c’è una differenza cruciale: le proteine delle punte della corona dei coronavirus hanno un’unità chiamata dominio in grado di agganciare la chiave per entrare nelle cellule umane. Il dominio di legame SARS-CoV-2 è particolarmente efficiente in questa azione ma differisce in modo importante da quello del virus del pipistrello Yunnan, che non infetta le persone. Allo stesso tempo c’è un formichiere squamoso chiamato pangolino che viene infettato da un coronavirus con un dominio legante il recettore quasi identico alla versione che infetta l’uomo. Ma il resto del coronavirus ha un 10% di differenze genetiche rispetto a SARS-CoV-2. Quindi il pangolino è il candidato per essere l’intermediario, ma probabilmente vi sono state mutazioni lasciate passare dal “correttore di bozze”. E il fatto che siano in atto mutazioni e ricombinazioni complica gli sforzi di Rambaut e colleghi per disegnare un albero genealogico.
E quindi?
Gli studi degli ultimi mesi, in via di pubblicazione, suggeriscono che SARS-CoV-2 (o un antenato molto simile) si è nascosto in alcuni animali (pangolino incluso) per decenni. Secondo un articolo pubblicato online il 6 marzo, il lignaggio del coronavirus che ha portato alla SARS-CoV-2 si è separato più di 140 anni fa da quello strettamente correlato visto oggi nei pangolini. Quindi, negli ultimi 40-70 anni, gli antenati di SARS-CoV-2 si sono separati dalla versione del pipistrello, che ha successivamente perso l’effettivo dominio di legame del recettore che era presente nei suoi antenati (e rimane in SARS-CoV-2). Uno studio pubblicato il 21 aprile ha prodotto risultati molto simili usando un diverso metodo di datazione. Comunque, un virus vecchio 140 anni, passato dai pipistrelli ad altri animali (il pangolino è il sospettato numero uno) da mezzo secolo.
Una famiglia di killer da una lunga storia familiare, causa della loro “cattiveria”?
Sì. Questi risultati suggeriscono una lunga storia familiare, con molti rami di coronavirus nei pipistrelli e possibilmente pangolini che trasportano la proteina di aggancio letale di SARS-CoV-2. “E ve ne sono alcuni della stessa famiglia già pronti per causare una pandemia – dice Rasmus Nielsen, biologo evoluzionista all’Università della California, Berkeley, coautore dello studio del 21 aprile -. È necessario un costante monitoraggio e una maggiore vigilanza nei confronti dell’emergere di nuovi ceppi virali mediante trasferimento zoonotico”, cioè da animale a uomo e poi da uomo a uomo.
E che cosa accadrà ora nell’evoluzione del nuovo coronavirus? Di solito le vie di attacco dei coronavirus nell’uomo sono due, quale utilizza SARS-CoV-2?
Sebbene i coronavirus umani noti possano infettare molti tipi di cellule, tutti causano principalmente infezioni respiratorie. La differenza è che i quattro che causano raffreddori comuni attaccano facilmente il tratto respiratorio superiore, mentre MERS-CoV e SARS-CoV hanno più difficoltà a ottenere un aggancio lì, ma hanno più successo nell’infezione delle cellule dei polmoni. “Sfortunatamente, SARS-CoV-2 può fare entrambe le cose in modo molto efficiente. Questo gli dà due accessi”, conferma Shu-Yuan Xiao, patologo dell’Università di Chicago, nell’Illinois. Queste diverse capacità potrebbero spiegare perché le persone con COVID-19 possono avere espressioni molto diverse della malattia. Il virus può iniziare nella gola o nel naso, producendo una tosse e disturbando il gusto e l’olfatto, per poi finire la sua azione lì. Oppure potrebbe arrivare fino ai polmoni e debilitare quell’organo. “Non è noto come arrivi laggiù”, sottolinea Stanley Perlman, un immunologo dell’Università dello Iowa che studia i coronavirus. Probabilmente spostandosi da cellula a cellula.
Il complice del killer potrebbe essere il sistema immunitario dello stesso infettato?
Clemens-Martin Wendtner, infettivologo della Clinica di Monaco Schwabing in Germania, ritiene che potrebbe essere proprio la reazione del sistema immunitario a favorire il killera a insinuarsi nei polmoni. La maggior parte delle persone infette crea anticorpi neutralizzanti che sono adattati dal sistema immunitario per legarsi al virus e impedirne l’ingresso in una cellula. “Ma alcune persone sembrano incapaci di creare questi anticorpi o di crearli in ritardo”, aggiunge Wendtner. Questo potrebbe essere il motivo per cui alcuni guariscono dopo una settimana di sintomi lievi, mentre altri vengono colpiti da malattia polmonare ad esordio tardivo. “Ma il virus può anche bypassare le cellule della gola e andare dritto nei polmoni. Quindi i pazienti potrebbero avere la polmonite senza i soliti sintomi lievi come tosse o febbre di basso grado che altrimenti verrebbero prima”, conclude Wendtner. Avere questi due punti di infezione significa che SARS-CoV-2 può mescolare la trasmissibilità dei comuni coronavirus con la letalità di MERS-CoV e SARS-CoV. E questa è la combinazione pericolosa di questa varietà di coronavirus.
Questa capacità ha sorpreso gli scienziati?
La capacità del virus di infettare e di riprodursi attivamente nel tratto respiratorio superiore è stata una sorpresa, dato che il suo parente genetico stretto, SARS-CoV, manca di tale capacità. Ciò spiega una differenza cruciale tra i parenti stretti. Il SARS-CoV-2 può liberare particelle virali dalla gola alla saliva anche prima dell’inizio dei sintomi, che possono quindi passare facilmente da persona a persona. SARS-CoV è invece molto meno efficace, infettando solo quando i sintomi sono evidenti, non prima, facilitando così il contenimento del contagio.
Ma il virus della SARS è più letale di quello di Covid-19. O no?
Le differenze tra i due coronavirus hanno portato a una certa confusione sulla letalità di SARS-CoV-2. Alcuni esperti lo descrivono come meno mortale di SARS-CoV perché uccide circa l’1% delle persone che infetta, mentre SARS-CoV ne uccide circa dieci volte di più. Ma l’immunologo Perlman dice che è un modo sbagliato di monitorarlo. SARS-CoV-2 è molto più efficace nell’infezione delle persone, ma molte delle infezioni non progrediscono nei polmoni. “Una volta che scende nei polmoni, è probabilmente altrettanto mortale”, spiega.
Quali danni fa nei polmoni?
Ciò che fa quando arriva ai polmoni è simile per alcuni aspetti a quello che fanno i virus respiratori, anche se molto rimane sconosciuto. Come il SARS-CoV e quelli influenzali, infetta e distrugge gli alveoli, le minuscole sacche nei polmoni che trasferiscono l’ossigeno nel flusso sanguigno. Mentre la barriera cellulare che divide queste sacche dai vasi sanguigni si rompe, il liquido proveniente dai vasi fuoriesce, impedendo all’ossigeno di raggiungere il sangue. Altre cellule, compresi i globuli bianchi, collegano ulteriormente le vie aeree. E una reazione eccessiva del sistema immunitario può peggiorare il danno tissutale. Se l’infiammazione e il danno tissutale sono troppo gravi, i polmoni non guariscono mai e la persona muore o rimane con i polmoni traumatizzati, dice il patologo Xiao.
Il pericolo della “tempesta di citochine”. Di che si tratta?
Come per SARS-CoV, MERS-CoV e i coronavirus animali, il danno non si ferma ai polmoni. Un’infezione SARS-CoV-2 può innescare un’eccessiva risposta immunitaria nota come “tempesta di citochine”, che può portare a insufficienza di più organi e alla morte. Il virus può anche infettare l’intestino, il cuore, il sangue, lo sperma (come anche MERS-CoV), l’occhio e possibilmente il cervello. I danni ai reni, al fegato e alla milza osservati nelle persone con Covid-19 suggeriscono che il virus può essere trasportato nel sangue e infettare vari organi o tessuti, afferma Guan Wei-jie, pneumologo dell’Institute of Respiratory Health dell’università di Guangzhou, in Cina. Ma non è ancora chiaro se il danno sia causato dal virus o dalla tempesta di citochine, afferma Wendtner. “Le autopsie sono in corso nel nostro centro. Altri dati arriveranno presto”.
Come entra il virus nelle cellule?
Indipendentemente dal fatto che infetti la gola o i polmoni, SARS-Cov-2 supera la membrana protettiva delle cellule ospiti usando il dominio di legame al recettore ACE2, che si trova sulla superficie della cellula ospite. L’ACE2 è espresso in tutto il corpo sul rivestimento delle arterie e delle vene che attraversano tutti gli organi, ma è particolarmente denso sulle cellule che rivestono gli alveoli polmonari e l’intestino tenue. Ancora più preoccupante è il fatto che SARS-COV-2 sembra fare uso di un enzima dell’ospite per entrare. Questo enzima, la furina che è un’idrolasi, è abbondante nel tratto respiratorio e si trova in tutto il corpo. È usato anche da altri virus, tra cui HIV, dell’influenza, della dengue e di ebola, per entrare nelle cellule. Al contrario, le molecole di scissione utilizzate da SARS-CoV (quello della SARS) sono molto meno comuni e non altrettanto efficaci.
Il mistero è da dove vengono le istruzioni genetiche per questo particolare tipo di aggressione.
Sebbene il virus li abbia probabilmente acquisiti attraverso la ricombinazione, questo particolare assetto non è mai stato trovato in nessun altro coronavirus di nessuna specie. Fissare la sua origine potrebbe essere l’ultimo pezzo del puzzle che determinerà quale animale è stato il trampolino di lancio che ha permesso al virus di raggiungere gli umani.
Come andrà a finire con questo killer?
Alcuni ricercatori sperano che il virus si indebolisca nel tempo, attraverso una serie di mutazioni che lo adattano al coesistere nell’uomo. Con questa logica, diventerebbe meno mortale e avrebbe maggiori possibilità di diffusione. Ma i ricercatori non hanno ancora trovato alcun segno di tale indebolimento, probabilmente a causa dell’efficiente meccanismo di riparazione genetica del virus. “Il genoma del virus Covid-19 è molto stabile e non vedo alcun cambiamento di patogenicità causata dalla mutazione del virus”, afferma Guo Deyin, ricercatore presso l’Università Sun Yat-sen di Guangzhou. Anche Rambaut dubita che il virus diventerà più mite nel tempo e risparmierà il suo ospite. “Non funziona in questo modo – afferma -. Finché può infettare con successo nuove cellule, riprodursi e infettare nuove cellule, non gli importa se danneggia l’ospite”. Ma tra gli scienziati ci sono anche gli ottimisti. Quelli che pensano che il virus “indurrà nelle persone anticorpi che offriranno una protezione anche parziale”, è l’idea di Klaus Stöhr, che ha diretto la divisione di ricerca ed epidemiologia della SARS dell’Organizzazione mondiale della salute (OMS). Stöhr afferma che l’immunità non sarà perfetta: le persone che vengono nuovamente infettate svilupperanno ancora sintomi minori, come fanno ora con il comune raffreddore, e ci saranno rari esempi di malattie gravi. Ma il meccanismo di correzione di bozze del virus significa che non muterà rapidamente e che le persone infette manterranno una protezione forse parziale ma solida.
“Di gran lunga lo scenario più probabile è che il virus continuerà a diffondersi e infettare la maggior parte della popolazione mondiale in un periodo di tempo relativamente breve – prevede Stöhr -, ovvero per uno-due anni. Successivamente, il virus continuerà a diffondersi nella popolazione umana, probabilmente per sempre”. E come i quattro coronavirus umani generalmente lievi, la SARS-CoV-2 arriverà a causare principalmente lievi infezioni del tratto respiratorio superiore. “Per questo motivo – aggiunge Stöhr – i vaccini dopo potrebbero non saranno necessari”. Come per il raffreddore.
Come per il raffreddore?
Spiega Stöhr: “Alcuni studi precedenti supportano questo argomento. In particolare, la storia del coronavirus OC43 offre un modello sul come evolverà questa pandemia. Tale virus provoca raffreddori umani, ma la ricerca genetica dell’Università di Lovanio in Belgio suggerisce che OC43 avrebbe potuto essere un killer in passato”. Lo studio di Lovanio indica che l’OC43 è arrivato negli esseri umani intorno al 1890 dalle mucche, che lo hanno preso dai topi. Gli scienziati suggeriscono che l’OC43 è stato responsabile di una pandemia che ha ucciso oltre un milione di persone in tutto il mondo nel 1889-1890, un focolaio precedentemente attribuito a un’influenza. Oggi, OC43 continua a circolare ampiamente e potrebbe essere che la continua esposizione al virus mantenga la grande maggioranza delle persone immuni da esso. Sarà così anche con Sars-CoV-2?
