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Studi mostrano come bloccare un enzima di trasferimento energetico modifichi i cuori dei mammiferi in uno stato rigenerativo.
Il cuore umano adulto è un motore affidabile e resiliente che alimenta la nostra vita quotidiana, pur essendo abbastanza reattivo da potenziare una corsa alla Usain Bolt o sostenere una gara ciclistica di tre settimane nelle Alpi e nei Pirenei francesi.
Questa meraviglia di macchinari biologici manca però di un meccanico interno, poiché non riesce a ripararsi dopo essere stata ferita da un infarto.
I ricercatori hanno dimostrato che il sistema di auto-riparazione del cuore dei mammiferi non è completamente assente.
I cuori neonatali dei topi possono rigenerarsi fino a una settimana dopo la nascita.
Oltre quella finestra iniziale, i poteri di riparazione del cuore sono perduti per sempre? O restano fermi, dormienti, capaci di essere risvegliati dal segnale giusto?
Gli scienziati del Sanford Burnham Prebys Medical Discovery Institute e i loro collaboratori in tutti gli Stati Uniti hanno pubblicato i risultati il 28 settembre 2026 su Nature Cardiovascular Research, che descrivono come un trattamento migliori la rigenerazione e la funzione cardiaca nei topi.
Cambiare il modo in cui le cellule cardiache producono energia innesca cambiamenti coordinati nella regolazione genica tra più tipi cellulari, favorendo la rigenerazione e migliorando il recupero dopo un infarto.
In precedenza, il team di ricerca aveva scoperto che bloccare un enzima chiamato succinato deidrogenasi funzionava per azionare un interruttore metabolico nelle cellule cardiache adulte nei topi.
Ripristinare il loro metabolismo per imitare la produzione di energia nello stadio neonatale ha stimolato la proliferazione delle cellule muscolari cardiache e promosso la rigenerazione.
“Normalmente, i topi perdono la capacità di rigenerare il cuore proprio come gli esseri umani e altri mammiferi”, ha detto Ahmed Mahmoud, direttore ad interim e professore associato presso il Center for Cardiovascular and Muscular Diseases di Sanford Burnham Prebys.
“Dopo il trattamento, abbiamo osservato la proliferazione nuovamente delle cellule cardiache insieme alla formazione di nuovi vasi sanguigni e a una riduzione del tessuto cicatriziale che normalmente segue un infarto.”
Erano necessarie ulteriori ricerche per comprendere meglio quali cambiamenti avessero all’interno delle cellule cardiache per risvegliare le loro capacità rigenerative quiescenti.
I ricercatori hanno iniziato utilizzando tecniche di sequenziamento per misurare i cambiamenti nell’espressione genica e nell’accessibilità del DNA nei topi trattati con un metabolita chiamato malonato che blocca la succinato deidrogenasi.
“Abbiamo scoperto che regioni del DNA associate ai geni pro-rigeneranti e del ciclo cellulare diventavano più accessibili nelle cellule del muscolo cardiaco, rendendo più facile per la cellula attivare questi programmi”, ha dichiarato il co-primo autore Yi Fan, associato post-dottorato nel laboratorio Mahmoud di Sanford Burnham Prebys.
“L’altro cambiamento più evidente fu la soppressione dei programmi di formazione di cicatrici nelle cellule del tessuto connettivo noti come fibroblasti cardiaci.”
Queste osservazioni portarono il team di ricerca a concentrare ulteriori esperimenti su questi tipi cellulari.
Volevano vedere gli effetti del blocco della succinato deidrogenasi in ogni tipo cellulare in isolamento, cosa che non è possibile con un’iniezione di malonato che circola in tutto il cuore e il sistema vascolare.
Invece, gli scienziati hanno effettuato test su due modelli murini di nuova evoluzione, geneticamente modificati per interrompere l’attività della deidrogenasi succinata sia nelle cellule del muscolo cardiaco che nel tessuto connettivo.
I risultati rivelarono una distinzione importante.
Il blocco della succinato deidrogenasi specificamente nei cardiomiociti ha prodotto un aumento transitorio della loro proliferazione, ma questo da solo non è stato sufficiente a migliorare la funzione cardiaca dopo un infarto.
Al contrario, bloccare l’enzima nei fibroblasti cardiaci ne soppresse l’attivazione e riduceva la formazione delle cicatrici, portando a un miglioramento della funzione cardiaca.
I risultati hanno inoltre evidenziato l’importanza del tempismo.
A differenza della perturbazione genetica sostenuta dell’attività della succinato deidrogenasi, il malonato inibisce temporaneamente l’enzima, permettendo potenzialmente alle cellule cardiache di entrare in uno stato rigenerativo e poi tornare allo stato metabolico maturo necessario per la normale funzione cardiaca.
“Eravamo in qualche modo incentrati sui cardiomiociti nelle nostre ipotesi iniziali,” ha detto il co-primo autore Dakota Nuttall, dottorando nel laboratorio Mahmoud.
“I risultati hanno dimostrato l’importanza di entrambi i tipi cellulari per una rigenerazione e un recupero di successo.”
“È un effetto multicellulare che guida la rigenerazione, qualcosa che non potevamo comprendere appieno finché non abbiamo isolato gli effetti della riprogrammazione metabolica in diversi tipi cellulari”, ha detto Mahmoud.
In un ultimo ciclo di esperimenti, il team di ricerca è tornato a trattare i topi con malonato per vedere come la terapia avesse cambiato il modo in cui il DNA veniva confezionato e regolato nelle cellule cardiache.
Il DNA viene avvolto come filo su boboli biologici chiamati istoni, e le regolazioni che stringono o allentano la sua avvoltura in alcune aree possono chiudere o aprire geni vicini.
“Nei cardiomiociti, potremmo osservare una modificazione degli istoni attivanti associata all’attivazione di geni importanti per la rigenerazione”, ha detto Fan.
“E, allo stesso modo, nei fibroblasti cardiaci, potremmo osservare cambiamenti nei segni degli istoni che hanno ridotto geni coinvolti nella cicatricizzazione o nella fibrosi,” ha detto Nuttall.
Ora, gli scienziati hanno un quadro più chiaro che mostra come la loro strategia terapeutica promuova la rigenerazione nei modelli murini, fornendo ulteriori prove per il progresso di questa potenziale strategia terapeutica.
“Uno degli aspetti più entusiasmanti di questo lavoro è che la riprogrammazione metabolica sembra risvegliare diverse caratteristiche della risposta rigenerativa normalmente osservata nel cuore neonatale”, ha detto Mahmoud.
“Invece di puntare a un singolo percorso rigenerativo, stiamo cambiando lo stato metabolico del tessuto in modo da coordinare le risposte tra più tipi cellulari.”
“Il nostro obiettivo a lungo termine è tradurre questo concetto verso i test clinici e, in ultima analisi, sviluppare una terapia per le persone che ogni anno subiscono un infarto.”
