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Identificato un meccanismo precedentemente sconosciuto che può causare la cachessia tumorale – un processo di deperimento nel corpo che colpisce principalmente muscoli e tessuti adiposi. Un ruolo centrale è svolto da una proteina secreta dai tumori, nota come ADAMTSL4: potenziale nuovo bersaglio per future terapie contro la cachessia.
Molti pazienti oncologici perdono peso significativo durante il decorso della malattia.
Questo non è solo perché mangiano meno. Piuttosto, i tumori possono attivamente innescare processi di deprecazione nel corpo. Questi processi colpiscono principalmente muscoli e tessuti adiposi.
La cachessia oncologica indebolisce ulteriormente i pazienti e spesso complica il trattamento: i pazienti rispondono meno bene alle terapie e sperimentano una qualità di vita ridotta.
Sebbene la cachessia tumorale contribuisca in modo significativo al carico della malattia, attualmente non esiste una terapia farmacologica approvata.
“Volevamo comprendere meglio quali segnali provenienti dal tumore scatenino la degradazione dei muscoli e dei tessuti adiposi”, afferma il dottor Mauricio Berriel Diaz, ultimo autore dello studio e responsabile del gruppo di ricerca presso l’Institute for Diabetes and Cancer (IDC) di Helmholtz Monaco.
Il team si è concentrato sul ADAMTSL4, una proteina rilasciata dalle cellule tumorali. In diversi modelli murini di cachessia tumorale, i ricercatori hanno riscontrato livelli elevati di ADAMTSL4 nel sangue.
Livelli più alti di ADAMTSL4 sono stati inoltre associati a una maggiore perdita di peso e a una cachessia più pronunciata nei pazienti con cancro del colon-retto e ai polmoni.
Per verificare se ADAMTSL4 sia effettivamente coinvolta nello sviluppo della cachessia, il team ha modificato specificamente la quantità di proteina nelle cellule tumorali del muro. Quando hanno spento la produzione di ADAMTSL4 nelle cellule tumorali che normalmente inducono la cachessia, gli animali hanno perso significativamente meno massa muscolare e grassa.
Al contrario, quando i ricercatori hanno aumentato la produzione di ADAMTSL4 nelle cellule tumorali che altrimenti non causano cachessia, queste cellule hanno formato tumori che inducono la cachessia.
“Questo ci ha permesso di dimostrare che ADAMTSL4 non è solo associata alla cachessia, ma può attivamente guidare il processo”, afferma il dottor Juliano Machado, primo autore dello studio e postdoc presso l’IDC.
Nel passo successivo, il team ha indagato come ADAMTSL4 eserciti questo effetto.
Hanno scoperto che la proteina non attiva direttamente la degradazione di muscoli e tessuti adiposi, ma agisce piuttosto attraverso una via di segnalazione nota.
Sulla superficie delle cellule muscolari, il TGF-β1 – un importante messaggero per il rimodellamento cellulare e tissutale – è inizialmente presente in forma inattiva. ADAMTSL4 si lega a una componente di questo complesso dormiente e quindi rilascia TGF-β1 attivo.
Questo attiva poi vie di segnalazione che favoriscono la degradazione delle proteine nelle cellule muscolari e migliorano la scomposizione dei grassi negli adipociti.
Questo meccanismo è particolarmente interessante per lo sviluppo di potenziali terapie perché bloccare direttamente il TGF-β è terapeuticamente impegnativo. Il percorso di segnalazione svolge molte funzioni importanti nel corpo;
L’inibizione sistemica potrebbe quindi essere associata a notevoli effetti collaterali.
ADAMTSL4 potrebbe offrire una via d’uscita da questo dilemma: la proteina viene secreta dai tumori, è elevata nella cachesia e sembra attivare localmente il TGF-β nei tessuti interessati.
“Invece di bloccare sistemicamente il TGF-β stesso, potremmo in futuro cercare di inibire specificamente un fattore tumorale a monte – ADAMTSL4”, afferma il Prof. Stephan Herzig, Direttore dell’IDC.
“Questo rende ADAMTSL4 un obiettivo promettente per lo sviluppo di nuove terapie anti-cachettiche.”
Allo stesso tempo, Berriel Diaz sottolinea che la cachexia tumorale non è un processo uniforme: “ADAMTSL4 livelli difficilmente saranno ugualmente elevati in tutti i pazienti; La regolazione dell’appetito, i processi infiammatori e altri fattori tumorali possono anch’essi avere un ruolo.”
I risultati indicano quindi anche strategie terapeutiche personalizzate: in futuro, potrebbe essere possibile identificare pazienti con livelli di ADAMTSL4 elevati per i quali un blocco mirato di questa via di segnalazione potrebbe essere particolarmente utile.
“I risultati forniscono una base per ulteriori indagini ADAMTSL4 come bersaglio terapeutico,” conclude Berriel Diaz.
“Guardando al futuro, sarà importante determinare se l’inibizione mirata di questo fattore possa rallentare la perdita di muscolo e tessuto adiposo nella cachessia tumorale.”
Con la “M1 Munich Medicine Alliance”, si sta creando un nuovo consorzio per riunire la ricerca biomedica di alto livello a Monaco.
Nel suo primo round di finanziamento “Innovations for Patients”, i ricercatori di Helmholtz Monaco – insieme a partner clinici dell’Università Tecnica di Monaco (TUM) e dell’Università Ludwig Maximilian Monaco (LMU) – hanno ottenuto finanziamenti sostanziali per istituire il “Centro Cachessia M1”.
Il centro fornisce un quadro importante per sviluppare nuovi approcci terapeutici alla cachexia tumorale, un’iniziativa a cui contribuirà il presente studio.
