Alzheimer, identificata una variante genetica che cambia la malattia

Le persone che portano due copie di APOE4, una variante del gene APOE associato al morbo di Alzheimer, hanno continuato a sviluppare segni della malattia e hanno anche mostrato segni precoci di cambiamenti clinici rispetto a quelle con altre varianti di APOE. I risultati suggeriscono che l’omozigosi APOE4 potrebbe rappresentare una forma genetica distinta della malattia di Alzheimer.

 

 

 

Quasi tutti gli individui in uno studio multi-coorte che portano due copie di APOE4, una variante del gene APOE associato al morbo di Alzheimer, hanno continuato a sviluppare segni della malattia, riporta uno studio pubblicato su Nature Medicine.

Le persone portatrici di due copie di APOE4, chiamate omozigoti APOE4, hanno anche mostrato segni precoci di cambiamenti clinici rispetto a quelle con altre varianti di APOE.

I risultati suggeriscono che l’omozigosi APOE4 potrebbe rappresentare una forma genetica distinta della malattia di Alzheimer.

Le mutazioni in tre geni, APP, PSEN1 e PSEN2, sono note per causare la malattia di Alzheimer autosomica dominante (ADAD) ad esordio precoce, mentre varianti di un certo numero di altri geni sono state associate a un aumentato rischio di sviluppare la forma sporadica più comune (a insorgenza tardiva) della malattia. 

L’APOE è uno dei geni considerati il più forte fattore di rischio genetico per la malattia di Alzheimer ad esordio tardivo.

Gli omozigoti APOE4 sono noti per avere un aumentato rischio di demenza nel corso della vita del morbo di Alzheimer, un rischio molto più alto di quello di quelli con una sola copia del gene o dei non portatori.

Juan Fortea, Víctor Montal e colleghi dell’Ospedale di Sant Pau, Barcellona, hanno valutato i cambiamenti clinici, patologici e dei biomarcatori negli omozigoti APOE4 per determinare il loro rischio di sviluppare la malattia di Alzheimer.

Hanno utilizzato i dati patologici di 3.297 donatori di cervello, inclusi campioni di 273 omozigoti APOE4 del National Alzheimer’s Coordinating Center negli Stati Uniti e biomarcatori e dati clinici di oltre 10.000 persone, tra cui 519 omozigoti APOE4 provenienti da cinque grandi coorti multicentriche (provenienti da Europa e Stati Uniti) di soggetti con biomarcatori della malattia di Alzheimer.

Hanno scoperto che quasi tutti gli omozigoti APOE4 mostravano la patologia di Alzheimer e avevano livelli più elevati di biomarcatori associati alla malattia all’età di 55 anni rispetto a quelli delle persone con il gene APOE3.

All’età di 65 anni, quasi tutti gli omozigoti APOE4 (almeno il 95%) mostravano livelli anormali di amiloide nel liquido cerebrospinale, una caratteristica patologica precoce chiave nella malattia di Alzheimer, e il 75% aveva scansioni amiloidi positive.

Gli autori notano che la prevalenza di questi marcatori sembrava aumentare con l’età, indicativa di una penetranza quasi completa della biologia della malattia di Alzheimer negli omozigoti APOE4. Gli autori hanno anche dimostrato che gli omozigoti APOE4 mostravano sintomi clinici della malattia di Alzheimer a circa 65 anni di età, che è 7-10 anni prima dello sviluppo dei sintomi per altre varianti APOE.

Fortea e co-autori suggeriscono che la prevedibilità dell’insorgenza dei sintomi e dei cambiamenti dei biomarcatori era simile all’ADAD.

Hanno anche notato che durante la fase di demenza, non sembrava esserci alcuna differenza nell’accumulo di amiloide o tau rispetto a quello di altre forme della malattia, nonostante la comparsa precoce di biomarcatori e sintomi clinici tra gli omozigoti APOE4.

Gli autori suggeriscono che la variante del gene APOE4 non è solo un fattore di rischio per la malattia di Alzheimer, come le altre varianti di APOE, ma potrebbe anche rappresentare una forma genetica distinta della malattia di Alzheimer.

Indicano che ciò potrebbe richiedere lo sviluppo di strategie di prevenzione individualizzate, studi clinici e approcci terapeutici. Concludono che sono necessarie ulteriori ricerche, anche su popolazioni più ampie.