Nuova immunoterapia in fase di studio per il cancro che resiste alle terapie convenzionali

 

 

I ricercatori ipotizzano che una combinazione di due trattamenti che attivano le cellule mieloidi possa trattare efficacemente una forma recalcitrante di cancro al pancreas che contrasta l’immunoterapia convenzionale.

 

 

Mobilitare il sistema immunitario per distruggere i tumori è stato uno dei trattamenti rivoluzionari dell’ultimo decennio, attraverso immunoterapie che schierano le cellule T per combattere le neoplasie.

Il problema che devono affrontare gli oncologi e i loro pazienti è che l’immunoterapia basata sulle cellule T funziona bene per alcuni tumori, ma non per tutte le forme della malattia.

Le cellule T attivate sono straordinari killer nelle immunoterapie e, mentre queste cellule linfoidi sono efficaci quando vengono mobilitate contro alcuni tumori, a quanto pare c’è un ruolo per nuove strategie, dicono ora gli scienziati.

Un team di biologi oncologici, studiando un approccio che attiva le cellule mieloidi contro i tumori, afferma di vedere risultati positivi nel trattamento di una forma resistente di cancro al pancreas.

Una nuova ricerca dell’Università della Pennsylvania sta studiando il potenziale di un diverso tipo di immunoterapia in un approccio sperimentale che si basa su due immunoterapie che prendono di mira le cellule mieloidi.

Le indagini su questa strategia sono in corso in studi su modelli animali e nelle prime sperimentazioni cliniche sull’uomo.

Il concetto di base che guida sia il modello animale che la ricerca sull’uomo si basa su un concetto semplice: la combinazione di due trattamenti che attivano le cellule mieloidi può rivelarsi efficace contro i tumori in cui le immunoterapie più convenzionali basate sulle cellule T hanno fallito.

Come riportano su Science Immunology, i biologi della Perelman School of Medicine di UPenn hanno scoperto che il targeting combinato dei recettori attivatori delle cellule mieloidi CD40 e dectina-1 può scatenare una potente immunità antitumorale.

“Co-mirando alle molecole di attivazione mieloide, abbiamo sfruttato il compartimento mieloide come vulnerabilità terapeutica”, ha scritto il dottor Max M. Wattenberg, autore principale della ricerca su modelli murini appena pubblicata.

“Le cellule mieloidi nei tumori solidi esprimevano recettori di attivazione, tra cui il recettore di riconoscimento del pattern dectina-1 e il membro della superfamiglia dei recettori TNF CD40.

Nei modelli murini di carcinoma pancreatico resistente agli inibitori del checkpoint, la co-attivazione della dectina-1, tramite la terapia sistemica con β-glucani, e del CD40, con il trattamento con anticorpi agonisti, ha sradicato i tumori stabiliti”, ha aggiunto Wattenberg, che conduce ricerche nella divisione di ematologia e oncologia presso la Perelman School of Medicine.

Il lancio di un approccio su due fronti sottolinea il potenziale delle cellule mieloidi come potenti combattenti contro il cancro, in particolare contro un tipo di tumore particolarmente resistente che non è riuscito a rispondere all’approccio della terapia singola.

Nelle analisi, Wattenberg e un team di collaboratori hanno utilizzato il β-glucano sistemico in tandem con la terapia con anticorpi agonisti CD40 e hanno scoperto che questa combinazione attivava con successo le risposte antitumorali delle cellule T, dove l’immunoterapia convenzionale mirata alle cellule T non lo aveva fatto.

Le cellule mieloidi sono cellule immunitarie che maturano nel midollo osseo e svolgono un ruolo importante nell’attività immunitaria antitumorale.

Esistono tre linee cellulari mieloidi: granulocitica, eritroide e megacariocitica. Queste linee cellulari includono una lunga lista di con nomi familiari, come eritrociti; piastrine; la famiglia dei granulociti: basofili, eosinofili e neutrofili; monociti e cellule dendritiche mieloidi.

Forse più delle loro controparti linfoidi, le cellule mieloidi possono essere riprogrammate per essere immunosoppressive quando entrano nel microambiente tumorale, riferiscono Wattenberg e colleghi.

Nella loro ricerca di laboratorio che coinvolge modelli animali di adenocarcinoma duttale pancreatico umano, il team ha scoperto che i tumori pancreatici consolidati che erano resistenti all’immunoterapia mirata alle cellule T potrebbero essere sradicati con la loro nuova strategia.

Il targeting di entrambi i recettori attivanti le cellule mieloidi, CD40 e dectina-1, ha creato una potente risposta mieloide contro i tumori, superando i segnali immunosoppressivi naturali del microambiente tumorale.

Per essere chiari, l’attività antitumorale dell’attivazione della dectina-1/CD40 richiedeva le cellule T, ma era completamente indipendente dalla citotossicità delle cellule T e dalle vie del checkpoint immunitario.

Wattenberg e colleghi sottolineano che l’attività antitumorale richiedeva anche interferone-gamma e macrofagi intratumorali.

I risultati dimostrano che il targeting delle vie di attivazione delle cellule mieloidi può generare forti risposte immunitarie antitumorali contro i tumori resistenti all’immunoterapia convenzionale.

“Questi risultati definiscono un paradigma immunoterapico precedentemente non descritto attraverso la co-attivazione di vie di segnalazione mieloidi complementari”, ha concluso Wattenberg, osservando che è in corso uno studio clinico che studia un trattamento immunoterapico combinato per i pazienti con adenocarcinoma duttale pancreatico.