Ecco perché il tumore al polmone non risponde bene all’immunoterapia

 

 

Un nuovo studio rivela che i linfonodi vicino ai polmoni creano un ambiente che indebolisce le risposte delle cellule T ai tumori.

 

 

L’immunoterapia – trattamento farmacologico che stimola il sistema immunitario ad attaccare i tumori – funziona bene contro alcuni tipi di cancro, ma ha mostrato un successo incompleto nel tumore al polmone.

Un nuovo studio del MIT aiuta a far luce sul perché. In uno studio sui topi, i ricercatori hanno scoperto che i batteri naturalmente presenti nei polmoni aiutano a creare un ambiente che sopprime l’attivazione delle cellule T nei linfonodi vicini.

I ricercatori non hanno trovato quel tipo di ambiente immunosoppressivo nei linfonodi prossimi ai tumori che crescono vicino alla pelle dei topi.

Sperano che le loro scoperte possano aiutare a portare allo sviluppo di nuovi modi per aumentare la risposta immunitaria ai tumori polmonari.

“C’è una differenza funzionale tra le risposte delle cellule T nei diversi linfonodi. Speriamo di identificare un modo per contrastare quella risposta soppressiva, in modo da poter riattivare le cellule T mirate al tumore polmonare”, afferma Stefani Spranger, Howard S. e Linda B. Stern Career Development Assistant Professor of Biology, membro del Koch Institute for Integrative Cancer Research del MIT e autore senior del nuovo studio.

La studentessa laureata del MIT Maria Zagorulya è l’autrice principale dell’articolo, che appare sulla rivista Immunity.

Le cellule tumorali possono inviare segnali immunosoppressivi, il che porta a un fenomeno noto come esaurimento delle cellule T.

L’obiettivo dell’immunoterapia del cancro è quello di ringiovanire quelle cellule T in modo che possano iniziare ad attaccare di nuovo i tumori.

Un tipo di farmaco comunemente usato per l’immunoterapia coinvolge gli inibitori del checkpoint, che rimuovono i freni sulle cellule T esauste e aiutano a riattivarle.

Questo approccio ha funzionato bene con tumori come il melanoma, ma non altrettanto bene con il cancro del polmone.

Il recente lavoro di Spranger ha offerto una possibile spiegazione per questo: ha scoperto che alcune cellule T smettono di funzionare anche prima di raggiungere un tumore, a causa di un fallimento nell’attivarsi all’inizio del loro sviluppo.

In un documento del 2021, ha identificato popolazioni di cellule T disfunzionali che possono essere distinte dalle normali cellule T da un modello di espressione genica che impedisce loro di attaccare le cellule tumorali quando entrano in un tumore.

“Nonostante il fatto che queste cellule T stiano proliferando e si stiano infiltrando nel tumore, non sono mai state autorizzate a uccidere”, dice Spranger.

Nel nuovo studio, il suo team ha approfondito ulteriormente questo fallimento di attivazione, che si verifica nei linfonodi, che filtrano i fluidi che drenano dai tessuti vicini.

I linfonodi sono dove le “cellule T killer” incontrano le cellule dendritiche, che presentano antigeni (proteine tumorali) e aiutano ad attivare le cellule T.

Per esplorare il motivo per cui alcune cellule T killer non riescono ad essere attivate correttamente, il team di Spranger ha studiato topi che avevano tumori impiantati nei polmoni o nel fianco. Tutti i tumori erano geneticamente identici.

I ricercatori hanno scoperto che le cellule T nei linfonodi che drenano dai tumori polmonari hanno incontrato cellule dendritiche e riconoscono gli antigeni tumorali visualizzati da quelle cellule.

Tuttavia, queste cellule T non sono riuscite a diventare completamente attivate, a causa dell’inibizione da parte di un’altra popolazione di cellule T chiamate cellule T regolatorie.

Queste cellule T regolatorie sono diventate fortemente attivate nei linfonodi che drenano dai polmoni, ma non nei linfonodi vicino ai tumori situati nel fianco, come hanno scoperto i ricercatori.

Le cellule T regolatorie sono normalmente responsabili di assicurarsi che il sistema immunitario non attacchi le cellule del corpo.

Tuttavia, i ricercatori hanno scoperto che queste cellule T interferiscono anche con la capacità delle cellule dendritiche di attivare le cellule T killer che colpiscono i tumori polmonari.

I ricercatori hanno anche scoperto come queste cellule T regolatorie sopprimono le cellule dendritiche: rimuovendo le proteine stimolatorie dalla superficie delle cellule dendritiche, il che impedisce loro di essere in grado di attivare l’attività delle cellule T killer.

Ulteriori studi hanno rivelato che l’attivazione delle cellule T regolatorie è guidata da alti livelli di interferone gamma nei linfonodi che drenano dai polmoni. Questa molecola di segnalazione viene prodotta in risposta alla presenza di batteri che normalmente vivono nei polmoni senza causare infezioni.

I ricercatori non hanno ancora identificato i tipi di batteri che inducono questa risposta o le cellule che producono l’interferone gamma, ma hanno dimostrato che quando trattavano i topi con un anticorpo che blocca l’interferone gamma, potevano ripristinare l’attività delle cellule T killer.

L’interferone gamma ha una varietà di effetti sulla segnalazione immunitaria e bloccarlo può smorzare la risposta immunitaria complessiva contro un tumore, quindi usarlo per stimolare le cellule T killer non sarebbe una buona strategia da utilizzare nei pazienti, dice Spranger.

Il suo laboratorio sta ora esplorando altri modi per aiutare a stimolare la risposta delle cellule T killer, come inibire le cellule T regolatorie che sopprimono la risposta delle cellule T killer o bloccare i segnali dei batteri commensali, una volta che i ricercatori li hanno identificati.

 

Crediti: MIT