Melanoma: zucchero vegetale dalle alghe per innescare risposte immunitarie

Ricercatori hanno scoperto che la somministrazione orale di L-fucosio innesca potenti risposte immunitarie antitumorali che sopprimono i tumori e migliorano le immunoterapie.

 

 

 Le immunoterapie hanno migliorato i risultati di molti pazienti con cancro, incluso il melanoma. Ma queste terapie funzionano solo per un sottogruppo di pazienti.

Numerosi studi stanno cercando di migliorare le risposte, compresa la ricerca incentrata sul miglioramento dei linfociti infiltranti il tumore (TIL).

I TIL sono cellule immunitarie nei tumori che possono riconoscere e attaccare le cellule tumorali, ma spesso non ce ne sono abbastanza o non sono in grado di sfruttare una risposta abbastanza forte per sopprimere in modo duraturo la crescita e la diffusione del tumore.

I ricercatori del Moffitt Cancer Center, guidati dal biologo del cancro Eric Lau, hanno identificato un modo relativamente naturale per aumentare il numero e le attività antitumorali dei TIL.

In un nuovo articolo pubblicato su Nature Cancer, il team di Lau dimostra come L-fucosio, uno zucchero vegetale dietetico non tossico arricchito in alghe rosse e brune, può aumentare i TIL, promuovere l’immunità antitumorale e migliorare l’efficacia dell’immunoterapia.

La molecola di zucchero L-fucosio, mentre si trova negli alimenti, può anche essere prodotta all’interno delle nostre cellule attraverso la scomposizione e la conversione di altre molecole.

È importante per i processi immunitari e di sviluppo e le anomalie con la sintesi e l’uso di L-fucosio sono associate a malattie tra cui il cancro.

“I livelli complessivi di L-fucosio nelle cellule di melanoma diminuiscono e il modo in cui le cellule usano L-fucosio cambia durante la progressione. Tuttavia, abbiamo scoperto che aumentare i livelli di L-fucosio attraverso l’integrazione alimentare può sopprimere i tumori, aumentare notevolmente i TIL e migliorare l’efficacia di alcune immunoterapie nei nostri modelli animali. Negli esseri umani, livelli più elevati di L-fucosio nei melanomi sono associati a una malattia meno aggressiva e a migliori risposte alla terapia”, ha detto Lau, autore principale dello studio e assistente membro del Dipartimento di biologia dei tumori di Moffitt.

Il team di ricerca ha voluto determinare i meccanismi alla base di come L-fucosio sembrava aumentare i TIL e innescare la loro attività antitumorale.

Per quasi sette anni, hanno eseguito una serie di esperimenti di laboratorio e hanno dimostrato per la prima volta che la L-fucosio può regolare le interazioni tra le cellule CD4T, un tipo di TIL e le cellule del melanoma.

Negli esperimenti sui topi, hanno scoperto che la somministrazione di L-fucosio orale ha aumentato i livelli di L-fucosio nelle cellule tumorali, ridotto la crescita tumorale e aumentato i livelli totali di TIL.

I loro studi hanno scoperto che dei molti tipi di cellule immunitarie che comprendono i TIL, le cellule CD4T svolgono un ruolo cruciale nel mediare l’aumento dei TIL che sopprimono i melanomi durante il trattamento con L-fucosio.

I ricercatori hanno identificato i principali meccanismi molecolari che contribuiscono all’attività antitumorale delle cellule CD4T mediata da L-fucosio.

“Quando si pensa allo zucchero, si pensa spesso al glucosio o al saccarosio – zuccheri da tavola comuni che le nostre cellule usano per produrre energia. A differenza di quegli zuccheri, la L-fucosio viene utilizzata dalle nostre cellule non per produrre energia ma per decorare le proteine per mettere a punto il loro comportamento e attività. Abbiamo scoperto che l’aggiunta di L-fucosio sulla proteina HLA-DRB1 lo fa localizzare sulla superficie delle cellule di melanoma, che innesca l’attività delle cellule immunitarie antitumorali mediata dalle cellule CD4T”, ha detto Lau. 

Il team di Lau ha anche scoperto che la L-fucosio altera la biologia e il comportamento di CD4T e di altre cellule immunitarie, suggerendo che questo zucchero potrebbe essere usato per modulare la funzione immunitaria.

Questi risultati hanno importanti implicazioni per l’utilizzo di L-fucosio per migliorare le immunoterapie che sono attualmente utilizzate per trattare i malati di cancro.

“Quindi, abbiamo fatto un ulteriore passo avanti nel nostro lavoro e abbiamo scoperto che la L-fucosio orale migliora anche l’attività dei farmaci immunoterapici in alcuni dei nostri modelli di melanoma”. 

Successivamente, i ricercatori hanno esaminato i tumori di tre gruppi indipendenti di pazienti provenienti da tre centri oncologici per valutare se i livelli di L-fucosio e HLA-DRB1 decorato con L-fucosio potrebbero riflettere la risposta del paziente all’agente immunoterapeutico anti-PD1.

Hanno scoperto che i pazienti che rispondevano bene alla terapia anti-PD1 tendevano ad avere livelli più elevati di entrambi nei loro tumori, suggerendo che questi possono essere utili come potenziali biomarcatori per prevedere la risposta all’immunoterapia.

“I nostri risultati identificano e delineano un meccanismo molecolare attraverso il quale L-fucosio regola un’importante interfaccia tra melanoma e cellule immunitarie. Questo meccanismo può essere sfruttato terapeuticamente semplicemente alimentando L-fucosio, il che suggerisce una possibilità provocatoria e quasi controintuitiva: usare lo zucchero per combattere il cancro “, ha detto Lau.

Andando avanti, Lau e il suo team sperano di tradurre i loro risultati preclinici per aiutare i pazienti in modo più diretto e determinare quanto L-fucosio può migliorare le immunoterapie, a partire da un piccolo studio clinico su pazienti con melanoma.