Diabete di tipo 1: l’enzima ACE2 nell’intestino previene la cecità

 

 

La retinopatia diabetica è la principale causa di cecità. La fonte di questa patologia può trovarsi nell’intestino tenue. Un nuovo trattamento può prevenire o invertire questo danno.

 

La principale causa di cecità negli adulti è la retinopatia diabetica, danni progressivi ai vasi sanguigni nel tessuto sensibile alla luce nella parte posteriore dell’occhio.

Però, la fonte di questo danno sembra risiedere nella pancia, nell’intestino tenue permeabile che indebolisce la barriera tra i batteri intestinali e il sistema circolatorio, secondo uno studio pubblicato sulla rivista Circulation Research.

Il sangue di soggetti umani con diabete di tipo 1 e un modello murino di diabete di tipo 1 sono stati utilizzati per esplorare i meccanismi alla base della retinopatia diabetica.

I risultati mostrano un modo per prevenire, o addirittura invertire, il danno oculare.

“Questo studio per la prima volta si riporta che l’interruzione della barriera intestinale è implicata nella patogenesi della retinopatia diabetica e collega anche direttamente la perdita intestinale con la gravità della retinopatia nei soggetti umani con diabete di tipo 1”, ha detto Maria Grant, leader del team di ricerca e professore presso l’Università dell’Alabama presso il Dipartimento di Oftalmologia e Scienze Visive di Birmingham.

È noto che il diabete di tipo 1 disregola il sistema renina-angiotensina, o RAS, ormoni ed enzimi che moderano la pressione sanguigna e altri cambiamenti metabolici.

Oltre al RAS sistemico, ci sono anche reti RAS locali che agiscono in diversi tessuti. Un enzima RAS chiave è ACE2, o enzima di conversione dell’angiotensina 2.

La perdita di ACE2 nel diabete attiva l’asse RAS vasodeleterio e riduce l’asse RAS vasoprotettivo. Curiosamente, in un modello murino di diabete di tipo 1, nutrire topi con un ceppo batterico intestinale modificato di Lactobacillus paracasei, che è stato progettato per produrre ACE2 umano, protegge i topi dalla progressione della retinopatia diabetica.

Infine, la mancanza di ACE2 nell’intestino era nota per aumentare la permeabilità intestinale e l’infiammazione sistemica.

Soggetti con diabete di tipo 1 sono stati stratificati in tre gruppi negli studi: nessuna retinopatia diabetica, retinopatia diabetica non proliferativa e la malattia più grave chiamata retinopatia diabetica proliferativa.

Misurando i livelli di alcune cellule immunitarie e biomarcatori nel sangue, compresi gli antigeni microbici intestinali, i ricercatori hanno scoperto che i soggetti umani con retinopatia avevano un RAS sistemico disregolato e profondi difetti di permeabilità intestinale che attivavano componenti della risposta immunitaria adattativa e innata.

Inoltre, è stato riscontrato che gli aumenti della gravità della retinopatia diabetica sono correlati con un aumento dei livelli di biomarcatori di permeabilità intestinale e di un antigene microbico intestinale.

Ciò includeva un aumento dei livelli di angiotensina II, l’ormone RAS che attiva l’asse RAS vasodeleterio.

Utilizzando il modello di diabete di tipo 1 del topo Akita, i ricercatori hanno prima somministrato il Lactobacillus paracasei produttore di ACE2, sviluppato da Qiuhong Li dell’Università della Florida, ai topi per via orale a partire dall’inizio del diabete.

Questo trattamento probiotico ha impedito la perdita di ACE2 epiteliale intestinale tipicamente visto nei topi Akita e, soprattutto, ha impedito danni epiteliali ed endoteliali intestinali. Ha anche ridotto i livelli elevati di zucchero nel sangue noti come iperglicemia.

Quando il trattamento orale con Lactobacillus paracasei produttore di ACE2 è stato sospeso fino a sei mesi dopo l’instaurazione del diabete, quel trattamento ritardato ha invertito la disfunzione della barriera intestinale e la retinopatia diabetica che si era già formata nei topi, compresa la riduzione del numero di capillari danneggiati nella retina.

Grant e colleghi hanno anche trovato prove di diversi meccanismi che hanno contribuito al danno della barriera intestinale ridotto dall’ACE2 e all’abbassamento della glicemia da parte dell’ACE2.

Per convalidare i risultati del modello Lactobacillus paracasei produttore di Akita / ACE2, hanno creato un secondo modello, un ceppo di Akita geneticamente modificato che sovraesprime ACE2 umano nelle cellule epiteliali dell’intestino tenue.

“Il significato del lavoro è che abbiamo dimostrato che la RAS intestinale disregolata provoca la traslocazione di antigeni microbici intestinali nel plasma”, ha detto Grant.

“Questi peptidi batterici attivano l’endotelio attraverso recettori toll-like, creando un endotelio infiammatorio che è stato fortemente implicato nella patogenesi delle malattie vascolari, compresa la retinopatia diabetica.

“Abbiamo dimostrato la perdita della funzione della barriera intestinale in soggetti umani con diabete di tipo 1 utilizzando biomarcatori della barriera intestinale e questo aumento della permeabilità è stato associato all’attivazione delle cellule immunitarie derivate dall’intestino”.