Enzima che protegge dai virus potrebbe alimentare l’evoluzione del cancro

La scoperta suggerisce anche che l’enzima può essere un potenziale bersaglio per futuri trattamenti contro il cancro.

 

Un enzima che difende le cellule umane contro i virus può aiutare a guidare l’evoluzione del cancro verso una maggiore malignità causando una miriade di mutazioni nelle cellule tumorali, secondo uno studio condotto dai ricercatori della Weill Cornell Medicine. La scoperta suggerisce che l’enzima può essere un potenziale bersaglio per futuri trattamenti contro il cancro.

Nel nuovo studio, pubblicato l’8 dicembre su Cancer Research, gli scienziati hanno utilizzato un modello preclinico di cancro della vescica per studiare il ruolo dell’enzima chiamato APOBEC3G nel promuovere la malattia e hanno scoperto che ha aumentato significativamente il numero di mutazioni nelle cellule tumorali, aumentando la diversità genetica dei tumori della vescica e accelerando la mortalità.

“I nostri risultati suggeriscono che APOBEC3G è un grande contributo all’evoluzione del cancro della vescica e dovrebbe essere considerato come un obiettivo per le future strategie di trattamento”, ha detto l’autore senior dello studio  Bishoy M. Faltas, assistente professore di biologia cellulare e dello sviluppo presso Weill Cornell Medicine e un oncologo specializzato in tumori uroteliali presso il NewYork-Presbyterian / Weill Cornell Medical Center.

La famiglia di enzimi APOBEC3 è in grado di mutare l’RNA o il DNA, modificando chimicamente un nucleotide di citosina (lettera “C” nel codice genetico).

Ciò può comportare un nucleotide errato in quella posizione. I ruoli normali di questi enzimi, incluso APOBEC3G, sono di combattere i retrovirus come l’HIV: tentano di ostacolare la replicazione virale mutando le citosine nel genoma virale.

La pericolosità intrinseca di questi enzimi suggerisce che devono essere in atto meccanismi per impedire loro di danneggiare il DNA cellulare.

Tuttavia, a partire da circa un decennio fa, i ricercatori che utilizzano nuove tecniche di sequenziamento del DNA hanno iniziato a trovare ampie mutazioni di tipo APOBEC3 nel DNA cellulare nel contesto del cancro.

In uno studio del 2016 su campioni di tumore della vescica umana, il Dr. Faltas, che è anche direttore della ricerca sul cancro alla vescica presso l’Englander Institute for Precision Medicine e membro del Sandra and Edward Meyer Cancer Center, ha scoperto che un’alta percentuale delle mutazioni in questi tumori erano correlate a APOBEC3 e che queste mutazioni sembravano avere un ruolo nell’aiutare i tumori a eludere gli effetti della chemioterapia.

Tali risultati indicano la possibilità che i tumori generalmente sfruttino APOBEC3 per mutare i loro genomi. Ciò potrebbe aiutarli non solo ad acquisire tutte le mutazioni necessarie per la crescita cancerosa, ma anche ad aumentare la loro capacità di diversificarsi ed “evolvere” in seguito, consentendo un’ulteriore crescita e diffusione nonostante le difese immunitarie, i trattamenti farmacologici e altri fattori avversi.

Nel nuovo studio, il Dr. Faltas e il suo team, tra cui il primo autore  Weisi Liu, un ricercatore associato post-dottorato, hanno affrontato il ruolo specifico di APOBEC3G nel cancro della vescica con esperimenti diretti di causa-effetto.

APOBEC3G è un enzima umano che non si trova nei topi, quindi il team ha eliminato il gene per l’unico enzima di tipo APOBEC3 nei topi, sostituendolo con il gene per APOBEC3G umano.

I ricercatori hanno osservato che quando questi topi APOBEC3G sono stati esposti a una sostanza chimica che promuove il cancro della vescica che imita gli agenti cancerogeni nel fumo di sigaretta, sono diventati molto più propensi a sviluppare questa forma di cancro (76% ha sviluppato il cancro) rispetto ai topi il cui gene APOBEC è stato eliminato e non sostituito (53% ha sviluppato il cancro).

Inoltre, durante un periodo di osservazione di 30 settimane, tutti i topi sono sopravvissuti, mentre quasi un terzo dei topi APOBEC3G ha ceduto al cancro.

Con loro sorpresa, i ricercatori hanno scoperto che APOBEC3G nelle cellule di topo era presente nel nucleo, dove il DNA cellulare è conservato utilizzando una tecnica di microscopia a “sezionamento ottico”.

In precedenza, si pensava che questa proteina risiedesse solo al di fuori del nucleo. Hanno anche scoperto che i tumori della vescica dei topi APOBEC3G avevano circa il doppio del numero di mutazioni rispetto ai tumori nei topi knockout-only.

Identificando la firma mutazionale specifica di APOBEC3G e mappandola nei genomi tumorali, il team ha trovato ampie prove che l’enzima aveva causato un maggiore carico mutazionale e diversità genomica nei tumori, probabilmente spiegando la maggiore malignità e mortalità nei topi APOBEC3G.

“Abbiamo visto una firma mutazionale distinta causata da APOBEC3G in questi tumori che è diversa dalle firme causate da altri membri della famiglia APOBEC3”, ha detto il dottor Liu.

Infine, i ricercatori hanno cercato la firma mutazionale di APOBEC3G in un database di DNA tumorale umano ampiamente utilizzato, The Cancer Genome Atlas, e hanno scoperto che queste mutazioni sembrano essere comuni nei tumori della vescica e sono collegate a risultati peggiori.

“Questi risultati informeranno gli sforzi futuri per limitare o guidare l’evoluzione del tumore prendendo di mira gli enzimi APOBEC3 con farmaci”, ha detto il dottor Faltas.

 

Immagine: Weill Cornell Medicine