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Scoperta una relazione con due geni che normalmente aiutano a regolare la crescita delle cellule del sangue ma, quando mutati, sono associati ad un aumentato rischio di aterosclerosi.
I mitocondri sono noti come centrali elettriche delle cellule, ma prove crescenti suggeriscono che svolgono anche un ruolo nell’infiammazione. Gli scienziati del Salk Institute e dell’UC San Diego hanno pubblicato nuove scoperte su Immunity, dove hanno esaminato le cellule del sangue umano e hanno scoperto un legame sorprendente tra mitocondri, infiammazione e DNMT3A e TET2, due geni che normalmente aiutano a regolare la crescita delle cellule del sangue ma, quando mutati, sono associati ad un aumentato rischio di aterosclerosi.
”Abbiamo scoperto che i geni DNMT3A e TET2, oltre al loro normale compito di alterare le etichette chimiche per regolare il DNA, attivano direttamente l’espressione di un gene coinvolto nelle vie infiammatorie mitocondriali, che suggerisce un nuovo bersaglio molecolare per le terapie dell’aterosclerosi”, afferma Gerald Shadel, co-autore senior, professore Salk e direttore del San Diego Nathan Shock Center of Excellence in the Basic Biology of Aging.
Lo studio è iniziato quando i ricercatori dell’UC San Diego hanno notato una specifica risposta infiammatoria mentre studiavano i ruoli delle mutazioni DNMT3A e TET2 nell’ematopoiesi clonale, quando le cellule del sangue immature mutate danno origine a una popolazione di cellule del sangue mature con mutazioni identiche.
Hanno riferito che la segnalazione infiammatoria anormale era anche correlata alla carenza di DNMT3A e TET2 nelle cellule del sangue che svolgono un ruolo importante nella risposta infiammatoria che promuove la progressione dell’aterosclerosi.
Ma come i geni DNMT3A e TET2 fossero coinvolti nell’infiammazione, e forse nell’aterosclerosi, era sconosciuto.
”Il problema era che non riuscivamo a capire come DNMT3A e TET2 fossero coinvolti perché le proteine che codificano fanno cose apparentemente opposte per quanto riguarda la regolazione del DNA”, afferma Christopher Glass, co-autore senior e professore presso la UC San Diego School of Medicine.
“La loro attività antagonista ci ha portato a credere che ci possano essere altri meccanismi in gioco. Questo ci ha spinto ad adottare un approccio diverso e a contattare Shadel, che aveva scoperto lo stesso percorso infiammatorio anni prima mentre esaminava le risposte allo stress del DNA mitocondriale”.
All’interno dei mitocondri risiede un sottoinsieme unico del DNA della cellula che deve essere organizzato e condensato correttamente per sostenere la normale funzione. Il team di Shadel ha precedentemente studiato gli effetti dello stress del DNA mitocondriale rimuovendo TFAM, un gene che aiuta a garantire che il DNA mitocondriale sia confezionato correttamente.
Hanno scoperto che quando i livelli di TFAM sono ridotti, il DNA mitocondriale viene espulso dai mitocondri all’interno della cellula. Questo innesca lo stesso allarme molecolare che dice alla cellula che c’è un invasore batterico o virale e innesca un percorso molecolare difensivo che promuove l’infiammazione.
Gli scienziati dei laboratori Glass e Shadel hanno lavorato insieme per capire meglio perché le mutazioni DNMT3A e TET2 hanno portato a risposte infiammatorie simili a quelle osservate durante lo stress del DNA mitocondriale.
I team hanno applicato strumenti di ingegneria genetica e imaging cellulare per esaminare le cellule di persone con cellule normali, quelle con mutazioni di perdita di funzione nell’espressione di DNMT3A o TET2 e quelle con aterosclerosi.
Hanno scoperto che ridurre sperimentalmente l’espressione di DNMT3A o TET2 nelle cellule del sangue normali ha avuto risultati simili alle cellule del sangue che avevano mutazioni di perdita di funzione e di pazienti con aterosclerosi, cioè una maggiore risposta infiammatoria.
Sorprendentemente, bassi livelli di espressione di DNMT3A e TET2 nelle cellule del sangue portano a una ridotta espressione di TFAM, che a sua volta porta a un imballaggio anormale del DNA dei mitocondri, istigando l’infiammazione a causa del DNA mitocondriale rilasciato.
”Abbiamo scoperto che le mutazioni DNMT3A e TET2 impediscono la loro capacità di legare e attivare il gene TFAM”, afferma il primo autore Isidoro Cobo, ricercatore post-dottorato nel laboratorio Glass dell’UC San Diego. “La mancanza o la riduzione di questa attività di legame porta al rilascio di DNA mitocondriale e a una risposta iperattiva all’infiammazione mitocondriale, e crediamo che questo possa esacerbare l’accumulo di placca nell’aterosclerosi”.
Le terapie che mirano alle vie di segnalazione dell’infiammazione esistono già per molte altre malattie. Glass e Shadel ritengono che i percorsi di blocco che esacerbano l’aterosclerosi nei pazienti con mutazioni TET2A e DNMT3A potrebbero costituire la base per nuovi trattamenti.
Successivamente, gli scienziati continueranno a studiare questo percorso e sondare come il DNA mitocondriale è coinvolto in altre malattie umane e nell’invecchiamento.
Crediti: Isidoro Cobo of UC San Diego
