Infiamamzione cronica: meccanismi e fattori scatenanti

 

 

Maria Rescigno, Capo Laboratorio di Immunologia delle Mucose e Microbiota di Humanitas: un sistema di difesa dell’organismo, dall’intestino e dalle articolazioni fino al cervello.

 

 

 

L’infiammazione è alla base di molte malattie, tra cui le MICI, Artrite Reumatoide e Psoriasi. Cos’è l’infiammazione, come si instaura e come cronicizza? Quali sono i fattori che la determinano? E quali gli effetti locali e sistemici?

L’infiammazione è un meccanismo di difesa non specifico innato, che costituisce una risposta protettiva dell’organismo all’azione di un danno operato da un agente estraneo per eliminare la causa iniziale del danno cellulare o tessutale e l’avvio del processo riparativo.

Le cellule infiammatorie peculiari dell’immunità innata, come macrofagi, neutrofili, ecc. iniziano a produrre citochine in risposta a uno stimolo che può essere infettivo, chimico, non infettivo, come sono ad esempio i problemi meccanici nel caso delle artriti, in cui le articolazioni prive dei cuscinetti generano per il contatto un’infiammazione a carico dei capi articolari.

Le citochine sono molecole proteiche utilizzate come segnali chimici utili a regolare la funzione delle cellule immunitarie e rivestono un ruolo di primo piano nella risposta immunitaria. Quando l’infiammazione acuta non si risolve, subentra un’infiammazione cronica che consiste in un processo flogistico di lunga durata in cui coesistono l’infiammazione attiva, la distruzione tessutale e i tentativi di riparazione.

I fattori che determinano un’infiammazione possono essere molteplici: l’infiammazione può essere legata alle infezioni o a una disbiosi, vale a dire una variazione del microbiota intestinale che può portare ad un’infiammazione locale acuta che in seguito si cronicizza, oppure si parla di infiammazione “sterile”, quando non si riscontrano elementi di agenti infettivi che possono aver indotto il processo infiammatorio.

Quando si scatena la cascata infiammatoria, si scatena anche il processo per risolvere le cause che l’hanno innescata e per questo motivo l’infiammazione è sempre associata a una risposta anti-infiammatoria che porta alla risoluzione del processo stesso. Se tutto questo non avviene, l’infiammazione diventa cronica.

È noto che alcune persone sono più a rischio a causa della presenza di polimorfismi, ossia di alterazioni genetiche che possono portare all’aumentata espressione o alla riduzione di alcune citochine pro-infiammatorie.

Questo può predisporre a una risposta infiammatoria che può essere aumentata e incontrollata. Di solito l’infiammazione non resta confinata nella sede di origine e può dare effetti importanti a livello sistemico oltre che locale. Le cellule del sistema immunitario, come pure le citochine, migrano, entrano in circolo e possono di conseguenza trasferire l’infiammazione in altri distretti o comunque propagarla.

 

Infiammazione cronica: a che punto è la ricerca? Come è cresciuta negli ultimi decenni la conoscenza sui meccanismi infiammatori, anche nella prospettiva di trattamenti? Quali sono stati i progressi e le evoluzioni che si sono registrate?

La ricerca ha compiuto enormi progressi nella conoscenza dei meccanismi che sottendono all’infiammazione acuta e cronica. Al momento attuale disponiamo di numerose armi terapeutiche che consentono di controllare il processo infiammatorio.

Mi riferisco agli anticorpi monoclonali, che agiscono su alcune citochine e le neutralizzano contrastandone l’attività pro-infiammatoria; a farmaci che, attraverso specifici recettori, bloccano la citochina prima ancora che si possa attaccare alla cellula target. Oltre agli anti-infiammatori convenzionali e immunosoppressori, abbiamo molecole ancora più specifiche che vanno a colpire proprio le numerose citochine coinvolte nella cascata infiammatoria.

Possiamo affermare che allo stato attuale una persona affetta da una malattia infiammatoria cronica ha prospettive di cura assolutamente migliori in termini di efficacia rispetto a 10-20 anni fa. Le migliorate conoscenze sulle malattie infiammatorie croniche intestinali e non, ci hanno permesso di identificare quali sono i meccanismi coinvolti nello sviluppo della patologia, perché essa si riacutizza o si spegne alternativamente e quindi ci ha permesso di andare a colpire in modo mirato le diverse componenti coinvolte nell’infiammazione.

 

È noto che l’intestino ha un ruolo di primo piano nello scatenamento della reazione immunitaria alla base delle malattie infiammatorie croniche intestinali. E che quest’organo così complesso comunica con il resto dell’organismo, anche con il cervello. Cosa sappiamo del ruolo giocato dal microbiota? Cos’è esattamente e che ruolo ha? Ci spiega il legame tra microbiota intestinale e cervello?

Conosciamo sempre meglio il microbiota e il ruolo che svolge nel nostro organismo. Il microbiota è un insieme variegato di microrganismi che vivono in simbiosi con noi, principalmente nell’intestino ma anche in tutte le superfici esposte all’ambiente esterno. I microrganismi che lo costituiscono sono in continuo equilibrio, all’interno di un vero e proprio ecosistema.

Tra i microrganismi che lo compongono alcuni sono più infiammatori, altri più anti-infiammatori. I primi sono in grado di fare una sorta di training al sistema immunitario, cioè fanno capire a quest’ultimo che esistono patogeni pericolosi da cui bisogna difendersi.

I microrganismi anti-infiammatori tendono invece a “spegnere” l’infiammazione.  Quando si verifica un disequilibrio tra queste due componenti, si parla di “disbiosi”, una modifica del microbiota molto spesso associata a malattie infiammatorie croniche dell’intestino ma non solo. Quando nell’intestino prevale la componente infiammatoria, questa porta ad una infiammazione locale intestinale molto forte.

La disbiosi può essere la causa ma anche l’effetto di un processo infiammatorio. Può esserci un’infiammazione legata a motivi del tutto indipendenti dal microbiota che può portare ad una variazione del medesimo, generando un feedback negativo, quindi, un’infiammazione.

Nel caso di una dieta squilibrata, ad esempio, si ha un’aumentata componente infiammatoria che può essere la causa della malattia.

Ma la conoscenza sul ruolo del microbiota, dell’infiammazione intestinale e sulle loro relazioni con l’organismo è in evoluzione. Grazie a uno studio pubblicato sulla rivista scientifica Science, condotto in Humanitas da un gruppo di ricercatrici (Sara Carloni, Michela Matteoli, Simona Lodato) e coordinato da me, abbiamo scoperto che quando c’è una infiammazione intestinale questa tende a propagarsi prima al fegato poi al cervello.

A livello del cervello abbiamo identificato una nuova barriera vascolare nel plesso corioideo, una sorta di cancello che normalmente è aperto e permette un dialogo tra il cervello e il nostro organismo.  Lo studio dimostra che tale cancello si chiude di fronte al pericolo di una forte infiammazione intestinale per impedire il suo propagarsi al cervello.

Quando il dialogo tra cervello e organismo si arresta, il cervello si isola e va incontro a fenomeni di ansia e depressione.

Questa può essere una spiegazione del fatto per cui alcuni pazienti affetti da malattie infiammatorie croniche intestinali soffrono, specie nelle fasi acute, di ansia e depressione. Queste evidenze sono la prova che la comunicazione intestino-cervello è alla base di una corretta attività cerebrale e questo pone domande su altre importanti malattie.