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Nei bambini si attiva una risposta immunitaria adattativa meno robusta perché la loro risposta innata è più efficiente nell’eliminare la minaccia.
Dopo i tassi di casi estremamente bassi a New York City all’inizio di questa estate, il numero di bambini risultati positivi al SARS-CoV-2 ha iniziato a salire. All’inizio dello scorso anno, gli ospedali pediatrici di New York City hanno dovuto occuparsi anche di adulti per far fronte a una catastrofica epidemia di Covid-19. “Abbiamo dovuto tutti imparare rapidamente – o semi-imparare – come prenderci cura degli adulti”, dice Betsy Herold, pediatra specialista in malattie infettive e direttore del laboratorio di virologia presso l’Albert Einstein College of Medicine. Il motivo: mentre gli ospedali in tutta la città erano pieni di pazienti, i reparti pediatrici erano relativamente tranquilli. I bambini erano in qualche modo protetti dalla malattia.
I dati raccolti dai CDC dagli ospedali di tutto il Paese indicano che le persone di età inferiore ai 18 anni hanno rappresentato meno del 2% dei ricoveri a causa di Covid-19, per un totale di 3.649 bambini tra marzo 2020 e fine agosto 2021. Alcuni bambini si sono ammalati in modo grave e più di 420 sono morti negli Stati Uniti, ma la maggior parte di quelli gravi sono stati adulti, come nel resto del mondo.
Questo rende il virus SARS-CoV-2 anomalo. Per la maggior parte degli altri virus, dall’influenza al virus respiratorio sinciziale, i bambini piccoli e gli anziani sono in genere i più vulnerabili; il rischio di esiti negativi per età può essere rappresentato da una curva a forma di U. Ma con Covid-19, l’estremità più giovane di quella curva è in gran parte tagliata fuori. È “assolutamente notevole”, dice Kawsar Talaat, specialista di malattie infettive presso la Johns Hopkins Bloomberg School of Public Health di Baltimora, nel Maryland. “Uno dei pochi lati positivi di questa pandemia è che i bambini sono relativamente risparmiati”.
Il fenomeno, però, non ha sorpreso del tutto gli immunologi. Con altri virus, gli adulti hanno il vantaggio dell’esperienza acquisita dal loro sistema immunitario. Attraverso precedenti infezioni o vaccinazioni, il loro sistema immunitario è stato addestrato ad affrontare agenti patogeni dall’aspetto simile. La novità di SARS-CoV-2 e che ha dimostrato che i bambini sono naturalmente più bravi a controllare le infezioni virali. “Pensiamo sempre ai bambini come fabbriche di germi – spiega Dusan Bogunovic, immunologo e genetista presso la Icahn School of Medicine del Mount Sinai, a New York City -. Ma non è perché il loro sistema immunitario è inefficace; sono solo inesperti”.
La ricerca sta iniziando a rivelare che la ragione per cui i bambini sono andati bene contro Covid-19 potrebbe risiedere nella risposta immunitaria innata – la reazione grezza ma rapida del corpo agli agenti patogeni. I bambini sembrano avere una risposta innata che è “eccitata e pronta a partire”, aggiunge Herold. Ma sono necessari ulteriori studi per sostenere pienamente questa nuova ipotesi.
L’emergere della variante Delta ha reso più urgente trovare risposte. I rapporti suggeriscono che negli Stati Uniti e nel mondo, i bambini iniziano a costituire una percentuale maggiore di infettati e ricoverati. Queste tendenze potrebbero essere dovute all’alto tasso di trasmissione della variante Delta e al fatto che molti adulti sono ora protetti dai vaccini.
Per ora, non ci sono prove chiare che i bambini siano più vulnerabili o più colpiti da Delta rispetto alle varianti precedenti. Ma SARS-CoV-2, come tutti i virus, è in costante mutazione e sta diventando più bravo nell’eludere le difese dell’ospite, e questo potrebbe rendere più importante la comprensione dei benefici protettivi dell’infanzia.
“Non abbiamo prestato molta attenzione alle differenze legate all’età nelle risposte immunitarie perché non ha avuto enormi implicazioni cliniche in precedenza”, afferma Lael Yonker, pneumologo pediatra presso il Massachusetts General Hospital di Boston. “Covid-19 evidenzia che dobbiamo comprendere meglio queste differenze”. I bambini, quindi, avrebbero un sistema immunitario meno esperto ma più veloce nell’apprendere e nel contrastare gli “attacchi” esterni.
Perché i bambini sono migliori degli adulti nel controllare SARS-CoV-2? All’inizio, i ricercatori pensavano che i bambini semplicemente non venissero infettati così spesso. Ma i dati mostrano che lo sono, anche se sotto i dieci anni potrebbero essere leggermente meno suscettibili.
L’American Academy of Pediatrics ha rilevato che, fino alla fine del mese scorso, circa il 15% di tutti i casi di Covid-19 negli Stati Uniti era stato in individui di età inferiore ai 21 anni, ovvero oltre 4,8 milioni di giovani. E un sondaggio in India che ha testato le persone per gli anticorpi contro SARS-CoV-2, che sono prodotti dopo l’infezione o la vaccinazione, ha rilevato che più della metà dei bambini di età compresa tra 6 e 17 anni (e due terzi della popolazione in generale) avevano anticorpi rilevabili.
Chiaramente, i bambini vengono infettati. E, forse, il virus non può replicarsi in loro così come negli adulti. Alcuni ricercatori hanno proposto che i bambini potrebbero avere meno recettori ACE2, che il virus utilizza per entrare e infettare le cellule. Ci sono prove contrastanti sulle differenze legate all’età nell’espressione di ACE2 nel naso e nei polmoni, ma gli scienziati che hanno misurato la “carica virale” (la concentrazione di particelle virali) nelle vie aeree superiori delle persone non hanno visto una chiara differenza tra bambini e adulti. In un’unica analisi di 110 bambini, pubblicata in prestampa il 3 giugno, i ricercatori hanno scoperto che i neonati, fino agli adolescenti, potrebbero avere alte cariche virali, specialmente subito dopo essere stati infettati. “Non solo il virus è lì ed è rilevabile, ma è un virus vivo”, il che significa che questi individui sono anche infettivi, dice Yonker, che ha guidato lo studio.
E allora? Altra ipotesi. I bambini potrebbero essere più esposti ad altri coronavirus che causano il comune raffreddore, e quindi avere una squadra di anticorpi pronti a contrastare un’infezione da coronavirus. Ma il peso delle prove suggerisce che anche gli adulti hanno questa immunità. Sorprendentemente, questi anticorpi “cross-reattivi” non offrono alcuna protezione speciale, se non addirittura portare a una risposta fuorviante. Ipotesi scartata.
Herold e colleghi hanno, quindi, deciso di esaminare se ci fosse qualcosa di specifico nella risposta immunitaria dei bambini che ha dato loro uno scudo benefico. In uno studio, confrontando 65 individui di età inferiore ai 24 anni con 60 persone anziane, Herold e colleghi hanno scoperto che, nel complesso, i pazienti più giovani (che avevano sintomi più lievi) producevano livelli simili di anticorpi alla coorte più anziana. Ma avevano livelli ridotti di anticorpi specializzati e cellule legate alla risposta immunitaria adattativa, il braccio del sistema immunitario che viene a conoscenza di un agente patogeno e aiuta a reprimerlo rapidamente se mai ritorna.
In particolare, i bambini avevano livelli più bassi di anticorpi “neutralizzanti” che bloccano SARS-CoV-2 dall’infettare le cellule; di anticorpi che etichettano le cellule infette per essere poi fagocitate e distrutte da altre cellule (fagociti); di globuli bianchi noti come cellule T regolatorie e helper. Al contrario, i bambini nello studio avevano livelli più elevati delle proteine di segnalazione interferone-γ e interleuchina-17, che avvisano il sistema immunitario dell’arrivo di un agente patogeno. Questi sono stati probabilmente prodotti da cellule che rivestono le vie aeree e sono coinvolti nell’immunità innata.
Si è aperta così un’altra ipotesi: nei bambini si attiva una risposta immunitaria adattativa meno robusta perché la loro risposta innata è più efficiente nell’eliminare la minaccia. Una risposta adattiva iperattiva negli adulti, dice, potrebbe causare alcune delle complicazioni da Covid-19. Quindi reagiscono prima e subito in modo da impedire la cascata di eventi che porta alla gravità successiva e attraverso la quale il virus diventa dilagante.
Un altro studio, effettuato da ricercatori di Hong Kong, su adulti e bambini infetti da SARS-CoV-2 hanno anche scoperto che la risposta adattativa (in particolare quella delle cellule T) era meno potente nei bambini, suggerendo che qualcosa accade all’inizio e innesca la differenza, suggerisce la coautrice dello studio Sophie Valkenburg dell’Università di Hong Kong. “Ma – aggiunge – anche altri fattori come la riduzione dell’infiammazione e una risposta adattativa più mirata potrebbero essere importanti”.
I ricercatori hanno scoperto che i bambini infetti avevano livelli più bassi di cellule note come monociti, compresi i monociti infiammatori, che fungono da ponte tra il sistema immunitario innato e adattativo. Ma questi bambini avevano livelli più elevati di cellule helper follicolari T, che sono importanti per una risposta anticorpale precoce.
Herold e colleghi hanno cercato di misurare più direttamente la risposta innata nei bambini. Hanno preso tamponi al naso e alla gola da persone che arrivavano al pronto soccorso, tra cui 12 bambini con malattie più lievi e 27 adulti, alcuni dei quali sono poi morti. I bambini avevano livelli più elevati di proteine di segnalazione, come interferoni e interleuchine, e una maggiore espressione dei geni che codificano per tali proteine.
Un’ampia categoria di cellule immunitarie che potrebbe svolgere un ruolo importante nei bambini, dice Yonker, sono le cellule linfoidi innate, che sono tra le prime a rilevare danni ai tessuti e secernere proteine di segnalazione che aiutano a regolare le risposte immunitarie innate e adattative. In uno studio, pubblicato il 4 luglio, Yonker e colleghi hanno scoperto che il numero di cellule linfoidi innate nel sangue di persone che non avevano Covid-19 diminuiva con l’età ed era inferiore negli uomini, rispecchiando il maggior rischio di malattie gravi osservato negli uomini più anziani.
Anche gli adulti con malattia grave e i bambini con sintomi da ricovero avevano livelli ridotti di queste cellule. Rispetto agli adulti, i bambini recentemente infettati da SARS-CoV-2 hanno anche livelli più elevati di neutrofili attivati, cellule che sono in prima linea nella risposta a invasori sconosciuti. I neutrofili ingeriscono particelle virali prima che abbiano la possibilità di replicarsi, dice Melanie Neeland, immunologa presso il Murdoch Children’s Research Institute (MCRI) di Melbourne, che ha guidato il lavoro. Inoltre, diventano meno efficaci con l’età.
Le cellule epiteliali che rivestono l’interno del naso potrebbero anche coordinare la risposta rapida. Nei bambini, queste cellule sono a filo con recettori in grado di riconoscere molecole che si trovano comunemente nei patogeni; in particolare, i ricercatori hanno scoperto che i bambini hanno un’espressione significativamente più elevata di geni che codificano per MDA5, un recettore noto per riconoscere SARS-CoV-2, rispetto agli adulti.
Dopo aver individuato l’intruso virale, queste cellule innescano immediatamente la produzione di interferoni. “Per noi adulti, ci vogliono due giorni per aumentare il sistema di difesa virale a un livello che vediamo dal giorno zero con i bambini”, afferma il coautore dello studio Roland Eils, scienziato in genomica computazionale presso l’Istituto di salute di Berlino. “È il ritardo temporale nelle contromosse che fa la differenza tra bambini e adulti”.
Isabelle Meyts, immunologa pediatra e medico presso l’Università Cattolica di Lovanio in Belgio, vede regolarmente bambini con disturbi immunitari. Quando la pandemia ha colpito, ha preparato un piano per proteggerli. “I pazienti per cui avevo più paura erano in realtà i pazienti che hanno difetti immunitari innati”, spiega Meyts. Ebbene, i bambini con disturbi che influenzano la loro risposta immunitaria adattativa (quelli che non producono anticorpi o hanno una produzione difettosa di cellule B e cellule T, per esempio) non hanno riscontrato i temuti problemi quando infettati da SARS-CoV-2. Tra quelli che si ammalavano gravemente c’erano solo i bambini con carenze nella loro risposta immunitaria innata. Di conseguenza? “Non è il sistema immunitario adattivo che aiuta a sconfiggere questo virus, bensì quello innato”.
Ma anche una risposta innata iperattiva potrebbe essere dannosa. Le persone con sindrome di Down, per esempio, sono più a rischio di Covid-19 grave, perché il cromosoma extra che hanno contiene diversi geni coinvolti nella risposta all’interferone di tipo 1. C’è un equilibrio intrigante da raggiungere tra una risposta iniziale carente e una eccessiva, spiega Meyts. “Il tempismo deve essere perfetto”.
I ricercatori stanno anche esaminando altri fattori che sono noti peggiorare con l’età, come la capacità di controllare l’infiammazione e quella di guarire i tessuti danneggiati. I bambini sono meno inclini alla formazione di coaguli nei vasi sanguigni, e questo potrebbe offrire una certa protezione.
Naturalmente, non tutti i bambini hanno infezioni asintomatiche o lievi. Alcuni, molti dei quali hanno condizioni di base come malattie cardiache croniche o cancro, manifestano una grave polmonite.
Ora, infine, i ricercatori temono che il virus possa evolversi in modi che ostacolano una parte della protezione innata dei bambini. Alcuni ricercatori hanno scoperto che la variante Alpha, che è stata dominante in alcune parti del mondo per un certo periodo, ha sviluppato trucchi che le hanno permesso di sopprimere la risposta immunitaria innata del corpo.
E temono che la variante Delta stia facendo lo stesso. Per ora, l’aumento dei ricoveri di bambini nelle regioni in cui Delta sta circolando sembra essere il risultato della sua maggiore infettività in tutte le età, insieme al fatto che molti adulti sono vaccinati o sono già stati infettati da SARS-CoV-2.
