Insufficienza cardiaca, nuovo farmaco promettente in studio in fase iniziale

Lo studio di fase II LUMINARA ha indagato diverse dosi di AZD5462, un agonista orale della relaxina, in pazienti con insufficienza cardiaca. Dopo 24 settimane, sono stati osservati miglioramenti della funzione cardiaca alla dose AZD5462 più bassa rispetto al placebo.

 

 

 

L’agonista orale della rilassana, AZD5462, ha migliorato la funzione cardiaca nei pazienti con insufficienza cardiaca cronica, secondo i risultati presentati in una sessione Hot Line al Congresso ESC 2026 e pubblicati contemporaneamente su Circulation. 

Nonostante diverse terapie mediche guidate dalle linee guida per l’insufficienza cardiaca, molti pazienti continuano a soffrire di un notevole carico di malattia.

Il relatore dello studio LUMINARA, il Professor James Januzzi del Baim Institute for Clinical Research, Massachusetts General Hospital, Harvard Medical School, Boston, USA, ha spiegato che è necessario sviluppare terapie innovative che possano essere utilizzate oltre alle terapie esistenti per migliorare i risultati per i pazienti.

 “L’ormone peptidico della gravidanza, la relaxina, è stato identificato come avendo potenzialmente proprietà vantaggiose nei pazienti con insufficienza cardiaca,” ha osservato, continuando, “I tentativi precedenti di sviluppare farmaci che stimolassero il recettore della rilassana RXFP1 sono stati infruttuosi, in parte a causa di sfide dovute a effetti collaterali potenzialmente legati alla somministrazione suprafisiologica. Tuttavia, i dati provenienti da studi preclinici e clinici iniziali con il primo agonista orale di RXFP1, AZD5462, sono stati promettenti” .

Il professor Januzzi e colleghi hanno condotto lo studio LUMINARA per valutare gli effetti della AZD5462 sulla sicurezza e sui parametri ecocardiografici nei pazienti con insufficienza cardiaca cronica e per trovare la dose più adatta per studi futuri. 

Questo studio di fase IIb in doppio cieco, con dosaggio variabile, è stato condotto in 69 siti in 10 paesi. I pazienti idonei avevano insufficienza cardiaca cronica e ricevevano già terapie standard di cura stabile e tollerate.

Lo studio ha incluso 235 pazienti con insufficienza cardiaca e frazione di eiezione del ventricolo sinistro (LVEF) ≤35%) e 140 pazienti con insufficienza cardiaca e LVEF 41–55%.

I pazienti sono stati randomizzati (1:1:1:1) al placebo o AZD5462 20 mg, 80 mg o 360 mg una volta al giorno.

I pazienti sono stati sottoposti all’ecocardiografia per valutare la funzione cardiaca all’inizio e dopo 24 settimane di trattamento.

L’endpoint primario nei pazienti con LVEF ≤35% era la variazione dell’indice di volume sistolico finale dal basale alla settimana 24, una misura della rimodellazione cardiaca avversa.

Il principale endpoint nei pazienti con LVEF 41–55% era una variazione dell’indice di resistenza vascolare sistemica dalla base alla settimana 24, una misura della resistenza contro cui il cuore deve pompare. 

I ricercatori hanno scoperto che tra coloro che avevano una LVEF ≤35%, AZD5462 avevano gli effetti più benefici sulla funzione cardiaca alla dose più bassa, riducendo l’indice di volume sistolico finale di 5,4 mL/m2 rispetto alla linea di base a 24 settimane. Gli effetti sugli endpoint secondari, inclusa la variazione della LVEF, sono stati inoltre maggiori alla dose più bassa. 

Nella coorte LVEF 41–55%, AZD5462 ridotto l’indice di resistenza vascolare sistemica del 19%, 21% e 15% per dosi rispettivamente di 20 mg, 80 mg e 360 mg, a 24 settimane.  

L’incidenza degli eventi avversi è stata bassa e non ha alcuna evidenza di eccesso di eventi avversi tra coloro trattati con AZD5462.

È stata osservata una lieve diminuzione della pressione sanguigna, ma l’incidenza di ipotensione significativa non è stata diversa in coloro trattati con AZD5462 rispetto al placebo.

Inoltre, non vi sono state prove di un sovraccarico di volume significativo come visto in precedenza con dosi più elevate di farmaci simili alla rilassaina. 

Concludendo, il Professor Januzzi ha dichiarato: “L’impegno del bersaglio è stato dimostrato in entrambe le coorti, con segni di miglioramento della funzione cardiaca alla dose AZD5462 più bassa quando somministrati insieme alle terapie di cura standard. Ora sono giustificati studi randomizzati più grandi con AZD5462, focalizzati sugli esiti.”