Primo trial clinico di terapia cellulare riduce sostanzialmente l’artrite reumatoide grave

Sulla rivista Nature Medicine, i ricercatori riportano i risultati del primo studio clinico al mondo di questo tipo: l’attività della malattia è diminuita sostanzialmente in tutti i partecipanti. Al termine del periodo di osservazione, tre dei pazienti non avevano più bisogno di alcun farmaco.

 

 

Immunoterapie come la terapia con cellule CAR T sono utilizzate principalmente per trattare il cancro.

In futuro, queste terapie specifiche per i pazienti, prodotte dalle cellule immunitarie stesse dei pazienti, potrebbero anche aiutare a curare le malattie autoimmuni.

Sei pazienti con artrite reumatoide particolarmente grave hanno ora ricevuto questo trattamento presso la Charité—Universitätsmedizin Berlin.

Sulla rivista Nature Medicine, i ricercatori riportano i risultati del primo studio clinico al mondo di questo tipo: l’attività della malattia è diminuita sostanzialmente in tutti i partecipanti.

Al termine del periodo di osservazione, tre dei pazienti non avevano più bisogno di alcun farmaco per l’artrite reumatoide.

L’artrite reumatoide è una malattia cronica in cui il sistema immunitario attacca erroneamente le articolazioni del corpo. Questo causa infiammazione ricorrente e gonfiore articolare e, con il progredire della malattia, può causare danni articolari.

I trattamenti attualmente disponibili di solito riescono a tenere sotto controllo l’infiammazione ma non curano la malattia.

I pazienti richiedono quindi farmaci a vita, inclusi antinfiammatori e farmaci che sopprimono il sistema immunitario, con tutti gli effetti collaterali associati.

In alcuni pazienti, persino diversi dei nuovi trattamenti non riescono a produrre una risposta adeguata. I medici poi definiscono la malattia come trattamento refrattario.

Per chi ne è colpito, ciò significa dolore persistente, mobilità ridotta e un impatto significativo sulla qualità della vita.

“Una ragione potrebbe essere la presenza di cellule B che guidano la malattia—cellule della memoria del sistema immunitario adattativo che possono sopravvivere nei linfonodi, nel midollo osseo o nei tessuti articolari dopo un’infezione, dove producono anticorpi dannosi diretti contro i tessuti del corpo e riaccendono ripetutamente l’infiammazione”, spiega il Prof. David Simon, che ha progettato lo studio per questo gruppo di pazienti insieme al Prof. Gerhard Krönke del Dipartimento di Reumatologia e Immunologia Clinica di Charité.

I ricercatori sperano che le cellule CAR T, cellule immunitarie geneticamente modificate in laboratorio dai pazienti stessi, possano localizzare selettivamente le cellule B che guidano la malattia, anche in profondità nei tessuti, resettare la memoria patologica delle cellule B il più completamente possibile e così dare efficacemente al sistema delle cellule B un nuovo inizio.

La terapia cellulare resetta il sistema immunitario

Originariamente sviluppate per il trattamento del cancro, le cellule CAR T sono ora utilizzate più ampiamente.

Nel trattamento del cancro, le cellule immunitarie dei pazienti ricevono una sorta di “allenamento” per riconoscere ed eliminare specificamente le cellule tumorali;

Nelle malattie autoimmuni, l’obiettivo è invece indirizzare le cellule immunitarie verso le cellule della memoria che guidano la malattia.

“Il marcatore identificativo su molte cellule B, sia cellule B anomale nei tumori del sangue o del sistema linfatico sia cellule B che guidano malattie nell’artrite reumatoide, è la molecola superficiale CD19. Potresti pensarla come una sorta di ‘cartellino con il nome’,” spiega Simon.

“Per permettere alle cellule CAR T di rilevare ed eliminare le cellule causanti della malattia, dotiamo le cellule immunitarie dei pazienti con un recettore che agisce come un sensore di ricerca per CD19.”

Per questo tipo di terapia con cellule T CAR CD19, le cellule T vengono prelevate prima dal sangue del paziente.

Queste sono cellule immunitarie che normalmente riconoscono ed eliminano le cellule infette o anomale.

In laboratorio, le cellule sono geneticamente modificate e dotate della caratteristica chiave di riconoscimento: un recettore antigenico chimerico, o artificiale, noto come CAR, che si lega specificamente alla molecola CD19.

Prima che le cellule immunitarie modificate possano essere restituite al paziente in un’unica infusione, è necessario un breve ciclo di chemioterapia preparatoria per creare spazio nel sistema immunitario.

Questo riduce temporaneamente il numero di alcune cellule immunitarie in modo che le cellule T CAR possano moltiplicarsi efficacemente e svolgere la loro funzione.

Una volta riportate nel corpo, le cellule immunitarie modificate iniziano a cercare il marcatore CD19 e attaccano specificamente le cellule che lo trasportano.

Così facendo, eliminano temporaneamente tutte le cellule B CD19-positive, permettendo al sistema immunitario di resettarsi e aiutando a eliminare anche le cellule B a lunga durata che causano malattie nelle articolazioni, che altrimenti sarebbero difficili da raggiungere.

L’approccio funzionerà nell’artrite reumatoide difficile da trattare?

Per il primo studio clinico al mondo volto a valutare la sicurezza e l’efficacia di una terapia con cellule T CAR CD19 nell’artrite reumatoide, il team di ricerca di Charité ha inizialmente arruolato sei pazienti con malattia particolarmente grave.

Le tre donne e i tre uomini, di età compresa tra 31 e 69 anni, avevano ricevuto fino a otto terapie mirate o biologiche nei 10 anni precedenti, nessuna delle quali era stata sufficientemente efficace.

La domanda chiave era se le cellule CAR T possano individuare le cellule B che guidano la malattia nelle articolazioni e se il trattamento non sia solo efficace ma anche sicuro.

Per i ricercatori, i risultati della prima parte dello studio COMPARE sono molto incoraggianti.

“L’attività della malattia è diminuita notevolmente in tutti e sei i pazienti. Durante un follow-up fino a 1 anno, tre pazienti sono stati in remissione prolungata senza alcun farmaco per l’artrite reumatoide,” riporta Krönke, che guida il gruppo congiunto di ricerca in Reumatologia Clinica presso Charité e il Centro Tedesco di Ricerca Reumatologica (DRFZ), un Istituto Leibniz.

“Questo è particolarmente notevole considerando che nessuno dei trattamenti consolidati era stato precedentemente in grado di alleviare adeguatamente i sintomi.”

La terapia cellulare sembra aver fatto più che ridurre solo temporaneamente l’infiammazione nelle articolazioni: le cellule immunitarie modificate hanno anche individuato ed eliminato le cellule B promotori di malattie in serbatoi più profondi come il midollo osseo, i linfonodi e il tessuto articolare.

Durante le visite di follow-up regolari nei successivi 12 mesi, il team di ricerca ha rilevato che i livelli degli autoanticorpi caratteristici dell’artrite reumatoide erano diminuiti bruscamente.

Simon aggiunge: “Quando il sistema delle cellule B si è poi ripreso, sono tornate prevalentemente cellule B ingenue, che non erano ancora state modellate dalla malattia. Al contrario, le cellule B dirette contro i tessuti del corpo che erano presenti prima del trattamento non erano più rilevabili in quasi tutti i pazienti, un segno che il trattamento potrebbe effettivamente essere in grado di resettare la memoria immunitaria patologica.”

Gli anticorpi protettivi derivanti da vaccinazioni precedenti, ad esempio contro varicella o tetano, sono rimasti rilevabili.

Nonostante la profonda esaurimento delle cellule B, la memoria protettiva degli anticorpi sembra essere in gran parte preservata. Tuttavia, qualsiasi effetto a lungo termine della terapia sul sistema immunitario deve ancora essere studiato.

Successi iniziali, ma ancora molta strada da fare

Lo studio dimostra che, in alcuni pazienti, un singolo trattamento con cellule CAR T può portare a un periodo prolungato senza sintomi senza farmaci—uno stato di inattività malata noto come remissione.

Per alcuni pazienti selezionati con artrite reumatoide che non hanno risposto adeguatamente al trattamento, in futuro potrebbe essere possibile resettare la memoria immunitaria patologica in modo mirato e così fermare l’infiammazione persistente, invece di doverla sopprimere continuamente con farmaci.

Tuttavia, la terapia con cellule CAR T per le malattie autoimmuni, e in particolare per l’artrite reumatoide, rimane sperimentale.

Non esiste ancora alcuna esperienza a lungo termine con questo trattamento. Inoltre, le risposte alla terapia variavano tra i pazienti nello studio attuale: alcuni non hanno ottenuto una risposta completa e, in un caso, la malattia è tornata dopo un periodo iniziale di remissione senza farmaci.

Al contrario, i ricercatori considerano incoraggianti i dati sulla sicurezza finora raccolti. “Dopo che i partecipanti hanno ricevuto le cellule CAR T CD19, abbiamo osservato solo una sindrome temporanea, da lieve a moderata da rilascio di citochine (CRS), in tutti i partecipanti, che era facilmente gestibile.

Non ci sono state gravi complicazioni neurologiche né altri eventi avversi gravi, e le infezioni sono state rare,” spiega la dottoressa Marie Luise Hütter-Krönke, direttrice medica dell’Unità di Sperimentazione Clinica Precoce di Ematologia presso il Dipartimento di Ematologia, Oncologia e Immunologia del Cancro di Charité.

In una seconda fase dello studio che coinvolge altri 10 pazienti, i ricercatori confronteranno il nuovo approccio terapeutico con un farmaco già approvato per l’artrite reumatoide che prende di mira anche le cellule B.

In questo modo, mirano a determinare se le cellule CAR T abbiano un effetto più forte e duraturo e se possano effettivamente resettare la memoria immunitaria.

Se il nuovo concetto verrà confermato in questo e in altri studi più grandi, potrebbe infine diventare un’alternativa per i pazienti la cui vita è gravemente compromessa e per i quali attualmente non è disponibile un trattamento adeguato.

 

 Charité | David Simon