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I risultati degli studi preclinici possono aiutare a spiegare perché le donne sono a maggior rischio di malattia di Alzheimer.
Uno spazio in gran parte trascurato tra le cellule nel cervello delle donne potrebbe rappresentare la chiave per comprendere la perdita di memoria legata al declino degli estrogeni dopo la menopausa, riporta un nuovo studio preclinico della Northwestern Medicine.
Quasi due terzi dei pazienti con la malattia di Alzheimer (AD) sono donne, ma le ragioni per cui le donne sono più vulnerabili non sono ancora pienamente comprese.
Gli scienziati hanno da tempo teorizzato che la perdita di estrogeni dopo la menopausa possa ridurre la protezione naturale del cervello contro la perdita di memoria e la neurodegenerazione.
Nel nuovo studio, gli scienziati hanno esaminato topi maschi e femmine giovani e anziani, con o senza perdita di estrogeni cerebrali, permettendo loro di individuare gli effetti specificamente rilevanti per le femmine più anziane.
Hanno scoperto che la perdita di estrogeni, l’invecchiamento e il sesso femminile sono strettamente legati a problemi in un aspetto importante ma spesso ignorato della biologia cerebrale chiamato matrice extracellulare (ECM), altamente abbondante nell’ippocampo.
“Questo studio ci dice che le donne — ma non i maschi — possono essere particolarmente sensibili alla perdita di estrogeni cerebrali in età avanzata, contribuendo potenzialmente a un aumento del rischio di Alzheimer”, ha dichiarato l’autore corrispondente, il dottor Hong Zhao, professore di ricerca di ostetricia e ginecologia nella divisione di scienze riproduttive in medicina presso la Northwestern University Feinberg School of Medicine.
I risultati forniscono nuove intuizioni su come la perdita di estrogeni possa influenzare il cervello femminile invecchiato e potrebbero aiutare a spiegare perché le donne sono a maggior rischio di Alzheimer.
“Abbiamo fornito alcune delle prove più convincenti che gli estrogeni sono così importanti per la funzione della memoria e altre funzioni dell’umore nel cervello femminile”, ha dichiarato il senior author Dr. Serdar Bulun, presidente del dipartimento di ostetricia e ginecologia di Feinberg e medico della Northwestern Medicine. “Questo dovrebbe motivare i clinici a essere più consapevoli del ruolo essenziale dell’estrogeno per il cervello femminile, perché una volta che la memoria è sparita, è sparita.”
Guardare nello spazio tra le cellule
Come la malta tra i mattoni, l’ECM è una rete di molecole che riempie gli spazi tra le cellule cerebrali.
È importante per la memoria, lo sviluppo cerebrale e la salute cerebrale, e rappresenta quasi il 20% del volume cerebrale.
L’ECM agisce come una palalcatura di supporto tra le cellule che aiuta le cellule cerebrali a comunicare e funzionare correttamente.
Gli scienziati si sono tradizionalmente concentrati sullo studio delle cellule cerebrali come i neuroni e le cellule gliali e hanno prestato molta meno attenzione allo spazio tra le cellule. Questo è il primo studio che esamina la perdita di estrogeni nell’ECM.
“I nostri risultati speriamo motiveranno studi futuri a comprendere meglio come questa matrice venga alterata nelle donne in postmenopausa e come possa potenzialmente indurre suscettibilità al morbo di Alzheimer,” ha detto Zhao.
Nuovo approccio terapeutico focalizzato sull’ECM?
I trattamenti anti-amiloidi attuali per l’AD, come lecanemab e donanemab, possono rimuovere l’accumulo anomalo di proteine amiloide nel cervello, che è uno dei principali segni della malattia.
Tuttavia, non è ancora chiaro quanto questi trattamenti aiutino davvero a rallentare la perdita di memoria o a migliorare il funzionamento quotidiano. Alcuni studi mostrano piccoli benefici, mentre altri mostrano scarso miglioramento significativo.
Questi risultati suggeriscono un possibile nuovo approccio terapeutico focalizzato sul ripristino dell’ambiente di supporto cerebrale — l’ECM — per aiutare a proteggere la memoria e combattere questa devastante malattia.
Produzione di estrogeni prima e dopo la menopausa
Prima della menopausa, le ovaie sono la principale fonte di estrogeni nelle donne.
Dopo la menopausa, i livelli di estrogeni scendono bruscamente e solo piccole quantità vengono prodotte in altre parti del corpo, inclusi cervello, tessuto adiposo, ossa, muscoli, vasi sanguigni e tessuto mammario.
Nei topi, l’estrogeno viene sintetizzato localmente nel cervello e il grasso gonadale nei maschi, mentre nelle femmine viene prodotto prevalentemente nel cervello.
Le ricerche hanno dimostrato che le donne con AD possono avere livelli di estrogeni ancora più bassi nel cervello rispetto a quelle senza AD. Questo studio conferma ulteriormente questa affermazione.
In che ruolo entra la terapia ormonale sostitutiva?
La terapia ormonale sostitutiva (HRT), che ripristina i livelli di estrogeni, è stata studiata come possibile via per proteggere le donne dall’AD.
Tuttavia, gli studi clinici hanno prodotto risultati contrastanti. Alcuni studi hanno rilevato che la terapia ormonale migliora la memoria e la funzione cognitiva, mentre altri hanno mostrato pochi benefici o addirittura effetti dannosi, ha detto Zhao.
Queste differenze possono dipendere dal tipo di trattamento ormonale utilizzato, dall’età di inizio del trattamento e dalle differenze nel disegno dello studio.
“Sono necessarie ulteriori ricerche per capire come l’estrogeno influenzi il cervello femminile e perché la perdita di estrogeni aumenta il rischio di AD nelle donne”, ha detto Zhao.
“Comprendere questi meccanismi potrebbe aiutare i ricercatori a sviluppare strategie di HRT più sicure ed efficaci per prevenire o rallentare la progressione dell’AD nelle donne.”
Come hanno condotto lo studio
Gli scienziati hanno utilizzato modelli murini geneticamente modificati che mancavano di aromatasi — un importante enzima necessario per produrre estrogeni — sia in tutto il corpo che solo nel cervello.
Hanno esaminato come la perdita di estrogeni influenzasse la memoria, il comportamento e la funzione sociale nei topi maschi e femmine in età giovane e avanzata.
Hanno inoltre analizzato i cambiamenti nell’espressione genica in tutto il genoma dell’ippocampo, una regione cerebrale essenziale per l’apprendimento e la memoria, nei topi con perdita specifica di estrogeni cerebrali in età giovane e avanzata di entrambi i sessi.
