Tirzepatide dimostra protezione cardiovascolare: lo conferma lo Studio SURPASS-CVOT

Tirzepatide ha raggiunto l’obiettivo primario di non inferiorità rispetto a dulaglutide, registrando un tasso di eventi MACE-3 inferiore dell’8%, ottenendo al contempo riduzioni superiori di emoglobina glicata (HbA1c) e peso corporeo. Nello studio, tirzepatide è stato associato a un tasso di mortalità per tutte le cause inferiore del 16% rispetto a dulaglutide, suggerendo benefici per la salute più ampi e completi. SURPASS-CVOT, che ha coinvolto oltre 13.000 pazienti, rappresenta il più ampio e prolungato studio condotto su tirzepatide e ha confermato il suo consolidato profilo di sicurezza e tollerabilità.

 

 

Eli Lilly and Company ha annunciato i risultati principali di SURPASS-CVOT, uno studio pionieristico di Fase 3 sugli esiti cardiovascolari che ha confrontato direttamente due terapie incretiniche in adulti con diabete mellito di tipo 2 e malattia cardiovascolare aterosclerotica conclamata.

Tirzepatide, doppio agonista dei recettori GIP/GLP-1, è stato confrontato con dulaglutide, un agonista del recettore del GLP-1 che, nello studio REWIND, ha dimostrato un chiaro beneficio cardiovascolare.

Tirzepatide è un agonista duale dei recettori GIP (polipeptide insulinotropico glucosio-dipendente) e GLP-1 (peptide-1 glucagone simile), somministrato una volta a settimana.

Tirzepatide è una singola molecola in grado di attivare i recettori endogeni per GIP e GLP-1, due ormoni incretinici naturali.

Entrambi i recettori GIP e GLP-1 sono presenti in aree del cervello umano coinvolte nella regolazione dell’appetito. Tirzepatide riduce l’assunzione calorica e i suoi effetti sembrano mediati da un’azione sull’appetito.

Dulaglutide è indicato per il trattamento di pazienti di età pari o superiore a 10 anni affetti da diabete mellito di tipo 2 non adeguatamente controllato in aggiunta alla dieta e all’esercizio fisico come monoterapia quando l’uso di metformina è considerato inappropriato a causa di intolleranza o controindicazioni; in aggiunta ad altri medicinali per il trattamento del diabete.

Nello studio SURPASS-CVOT, tirzepatide ha raggiunto l’obiettivo primario, dimostrando una non inferiorità nel tasso di eventi avversi cardiovascolari maggiori (MACE-3), che includevano morte cardiovascolare, infarto del miocardio o ictus, rispetto a dulaglutide.

Inoltre, pur non essendo stati applicati controlli per il tasso di errore tipo 1 corretto per la molteplicità, tirzepatide ha mostrato benefici superiori su parametri chiave quali l’emoglobina glicata (HbA1c), il peso, la funzione renale e la mortalità per tutte le cause.

Lo studio, che ha coinvolto oltre 13.000 partecipanti in 30 paesi e si è protratto per più di quattro anni e mezzo, rappresenta il più ampio e lungo studio mai condotto su tirzepatide.

«Come classe medica siamo lieti di accogliere i risultati positivi di SURPASS-CVOT – spiega Francesco Giorgino, Professore Ordinario di Endocrinologia, Università degli Studi di Bari Aldo Moro e Direttore UO Endocrinologia, Policlinico di Bari – Uno studio solido, costruito su un’ampia popolazione di pazienti, oltre 13mila, con diabete di tipo 2 e malattia cardiovascolare aterosclerotica accertata. Il diabete è una patologia cronica, sistemica e multifattoriale: avere a disposizione terapie di comprovata efficacia sulla correzione della iperglicemia e del peso eccessivo che offrano anche una protezione cardiovascolare, come tirzepatide ha dimostrato in questo studio, permette di gestire al meglio la complessità della malattia».

Nello studio, il rischio di morte cardiovascolare, infarto miocardico o ictus è risultato inferiore dell’8% per tirzepatide rispetto a dulaglutide, soddisfacendo i criteri predefiniti di non inferiorità.

Tale risultato implica automaticamente una superiorità rispetto a un ipotetico placebo. Inoltre, tirzepatide ha mostrato risultati coerenti su tutte e tre le componenti dell’endpoint composito MACE-3.

Il tasso di mortalità per tutte le cause è stato inferiore del 16% con tirzepatide rispetto a dulaglutide (hazard ratio: 0,84; IC al 95%: 0,75-0,94).

Un’analisi di confronto indiretto pre-specificata su dati individuali abbinati provenienti dagli studi REWIND e SURPASS-CVOT ha dimostrato che tirzepatide ha ridotto il rischio di eventi MACE-3 del 28% e la mortalità per tutte le cause del 39% rispetto a un placebo ipotetico.

In un’altra analisi chiave predefinita condotta su partecipanti a rischio elevato o molto elevato di malattia renale cronica, tirzepatide ha rallentato il declino del tasso di filtrazione glomerulare stimato (eGFR) di 3,54 mL/min/1,73 m² a 36 mesi rispetto a dulaglutide.

«L’obiettivo principale dello studio SURPASS-CVOT era dimostrare una efficacia sul rischio cardiovascolare di soggetti con diabete di tipo 2 che già avevano sofferto di un precedente evento cardiovascolare, almeno paragonabile a quella di dulaglutide, farmaco già riconosciuto per i suoi benefici cardiaci. Il raggiungimento di tale obiettivo è la conferma della protezione cardiovascolare offerta da tirzepatide – commenta Stefano Del Prato, Affiliate Professor, Centro di Ricerca Interdisciplinare Health Science, Scuola Universitaria Superiore Sant’Anna di Pisa – Si tratta di un risultato di grande rilievo, in quanto per la prima volta l’efficacia cardiovascolare di un nuovo trattamento per il diabete di tipo 2 è stata confrontata con una terapia con comprovata evidenza di beneficio cardiovascolare, aprendo nuove prospettive per il trattamento integrato del diabete di tipo 2».

Nello studio, tirzepatide ha determinato miglioramenti superiori nei livelli di emoglobina glicata (HbA1c), nel peso corporeo e nei biomarcatori cardiovascolari, inclusi i lipidi plasmatici e la pressione arteriosa sistolica, rispetto a dulaglutide. Il profilo di sicurezza e tollerabilità di tirzepatide e dulaglutide si è mantenuto in linea con quanto già noto per ciascun farmaco.

Gli eventi avversi più comunemente riportati nello studio SURPASS-CVOT per entrambi i trattamenti sono stati di natura gastrointestinale, generalmente di entità lieve o moderata, e nella maggior parte dei casi si sono risolti una volta completata la fase di titolazione della dose.

Durante lo studio, il 13,3% dei partecipanti trattati con tirzepatide ha interrotto il trattamento a causa di eventi avversi, rispetto al 10,2% dei partecipanti trattati con dulaglutide.

«Annunciamo con soddisfazione i risultati positivi dello studio di outcome cardiovascolare SURPASS condotto su tirzepatide – dichiara Elias Khalil, Presidente e Amministratore Delegato Italy Hub di Eli Lilly – I dati confermano che tirzepatide conserva il beneficio cardioprotettivo tipico degli agonisti del recettore GLP-1, offrendo al contempo vantaggi clinici più ampi rispetto a un GLP-1 quale dulaglutide, tra cui una maggiore protezione renale e una riduzione del rischio di morte per tutte le cause. Queste evidenze, insieme all’eccellente profilo di tirzepatide nel controllo glicemico e nella riduzione del peso corporeo, ne rafforzano il valore come opzione terapeutica solida e innovativa per le persone con condizioni cardiometaboliche».

I risultati dettagliati dello studio SURPASS-CVOT verranno presentati nel corso del Congresso annuale dell’European Association for the Study of Diabetes (EASD) 2025, in programma a settembre, e saranno pubblicati su una rivista scientifica peer-reviewed. Lilly prevede di sottoporre questi dati alle autorità regolatorie globali entro la fine dell’anno.

SURPASS-CVOT (Cardiovascular Outcomes Studio) (NCT04255433) è stato uno studio clinico di fase 3, randomizzato, in doppio cieco, a gruppi paralleli a completamento basato sul raggiungimento di eventi clinici predefiniti, condotto per valutare l’efficacia e la sicurezza di tirzepatide rispetto a dulaglutide in adulti con diabete di tipo 2 e malattia cardiovascolare aterosclerotica conclamata, della durata di circa 5 anni (con un follow-up medio di quattro anni).

Nello studio, 13.299 partecipanti sono stati randomizzati 1:1 in 640 centri distribuiti in 30 Paesi per ricevere la dose massima tollerata (MTD) di tirzepatide (5 mg, 10 mg o 15 mg) oppure dulaglutide (1,5 mg), somministrati per via sottocutanea una volta a settimana.

L’obiettivo primario dello studio era dimostrare che tirzepatide fosse non inferiore a dulaglutide nella riduzione del rischio di eventi cardiovascolari maggiori (MACE-3) – un endpoint composito comprendente morte cardiovascolare, infarto miocardico o ictus.

SURPASS-CVOT ha utilizzato dosaggi settimanali di 5 mg, 10 mg o 15 mg come dose massima tollerata (MTD). La dose iniziale di tirzepatide era di 2,5 mg ed è stata incrementata di 2,5 mg ogni quattro settimane fino al raggiungimento della MTD.

I partecipanti che tolleravano i 15 mg hanno proseguito con tale dosaggio come MTD. Coloro che tolleravano i 10 mg ma non i 15 mg hanno continuato con 10 mg come MTD. Infine, i partecipanti che tolleravano i 5 mg ma non i 10 mg hanno proseguito con 5 mg come loro MTD.

REWIND (NCT01394952) è stato uno studio multicentrico, randomizzato, in doppio cieco, controllato con placebo, pubblicato nel 2019, progettato per valutare l’effetto di dulaglutide (1,5 mg) rispetto al placebo in adulti con diabete di tipo 2 con e senza malattia cardiovascolare documentata.

L’endpoint cardiovascolare primario era rappresentato dalla prima occorrenza di un evento MACE-3.

Gli endpoint secondari includevano ciascuna delle componenti dell’endpoint composito cardiovascolare primario, un endpoint clinico composito microvascolare comprendente malattia retinica o renale, ospedalizzazione per angina instabile, scompenso cardiaco con necessità di ricovero o visita urgente per scompenso, e mortalità per tutte le cause.

Nello studio, 9.901 partecipanti provenienti da 24 Paesi presentavano una durata media del diabete di 10,5 anni e un valore mediano di HbA1c basale pari al 7,2%.

In Italia, tirzepatide è attualmente rimborsato per il trattamento degli adulti con diabete mellito di tipo 2 non adeguatamente controllato, in aggiunta a dieta ed esercizio fisico, sia in monoterapia, quando l’uso della metformina è ritenuto inappropriato per intolleranza o controindicazioni, sia in associazione ad altri farmaci per il trattamento del diabete.

Inoltre, tirzepatide è disponibile e commercializzato in Italia per la gestione del peso corporeo, sia per la riduzione del peso sia per il mantenimento del peso, in pazienti adulti con indice di massa corporea (IMC) iniziale ≥ 30 kg/m² (obesità) oppure con IMC compreso tra ≥ 27 kg/m² e < 30 kg/m² (sovrappeso) in presenza di almeno una co-morbidità correlata al peso (quali ipertensione, dislipidemia, apnea ostruttiva del sonno, malattia cardiovascolare, prediabete o diabete mellito di tipo 2).

Il trattamento deve essere associato a una dieta ipocalorica e a un aumento dell’attività fisica.

Sono attualmente in corso studi clinici su tirzepatide nella malattia renale cronica (CKD) e sulla morbilità/mortalità correlata all’obesità (MMO).