ASCOLTA I NOSTRI PODCAST SU SPOTIFY
Una nuova ricerca del Sylvester Comprehensive Cancer Center suggerisce una via da seguire: sopprimere una proteina chiamata ZNF638 innesca una risposta immunitaria antivirale, rendendo più efficaci gli inibitori del checkpoint immunitario.
Il glioblastoma è rimasto uno dei tumori più difficili da trattare, resistendo anche agli ultimi progressi dell’immunoterapia.
Ma una nuova ricerca del Sylvester Comprehensive Cancer Center, parte della Miller School of Medicine dell’Università di Miami, suggerisce una via da seguire: sopprimere una proteina chiamata ZNF638 innesca una risposta immunitaria antivirale, rendendo più efficaci gli inibitori del checkpoint immunitario.
La scoperta non solo offre una potenziale nuova strategia di trattamento, ma identifica anche ZNF638 come un biomarcatore che potrebbe aiutare a personalizzare l’immunoterapia per i pazienti.
I risultati appaiono nel numero del 17 marzo del Journal of Clinical Investigation.
Il glioblastoma è il tipo più comune di tumore cerebrale negli adulti. Nonostante la prevalenza della malattia, gli esiti per i pazienti con glioblastoma sono migliorati a malapena negli ultimi 20 anni.
Con un microambiente fortemente immunosoppressivo, presentazioni altamente variabili tra i pazienti e condizioni chirurgiche fisicamente difficili, il glioblastoma rimane eccezionalmente difficile da trattare.
“I tumori cerebrali sono uno dei nemici più formidabili in medicina”, ha detto Ashish H. Shah, autore senior dello studio, neurochirurgo e ricercatore presso Sylvester. “Le nostre attuali opzioni di trattamento sono semplicemente insufficienti”.
L’inibizione del checkpoint immunitario è stata utilizzata con successo per trattare più di una dozzina di tumori diversi, ma poiché i tumori cerebrali si trovano in un ambiente così fortemente immunosoppressivo, il trattamento ha in gran parte fallito nei tentativi caso per caso fino ad oggi.
“Per molti altri tumori, le immunoterapie hanno completamente cambiato il campo, ma per i tumori cerebrali non abbiamo visto lo stesso miglioramento”, ha detto Shah. “Almeno, non ancora.”
Imparare cosa potrebbe rendere le terapie del checkpoint immunitario più efficaci – o del tutto efficaci – per i pazienti con glioblastoma è fondamentale per capire come trattare al meglio i pazienti. Secondo il nuovo studio di Shah, il mimetismo virale potrebbe essere la risposta.
Mimetismo virale
Il mimetismo virale, uno strumento all’avanguardia nel trattamento del cancro, può essere la strada da seguire per rendere efficace l’inibizione del checkpoint immunitario per il trattamento del glioblastoma.
L’obiettivo del mimetismo virale è quello di indurre il corpo a pensare che il tumore abbia un’infezione virale, provocando una risposta immunitaria.
Nel corso di milioni di anni, il genoma umano ha raccolto frammenti di virus chiamati retrovirus endogeni umani.
La maggior parte delle volte, il nostro corpo silenzia questi geni retrovirali attraverso vari meccanismi, in particolare il complesso proteico HUSH.
Nel mimetismo virale, i medici attivano il corpo del paziente per “silenziare” questi frammenti virali inattivi.
Questi antichi frammenti non sono abbastanza forti da causare una vera infezione virale, ma innescano comunque una risposta immunitaria antivirale. Questa risposta antivirale può rendere i tumori più suscettibili alle immunoterapie.
“Stiamo usando l’evoluzione per attaccare i tumori”, ha detto Shah. Il mimetismo virale è stato utilizzato per la prima volta con successo per rendere il cancro ovarico più suscettibile all’ICI nel 2015.
Da allora è stato utilizzato in almeno altri quattro tumori ed è un’area di ricerca in rapido sviluppo. Ma non era stato applicato con successo ai tumori cerebrali fino al nuovo lavoro di Shah.
Silenziare i virus antichi
La domanda per Shah e il suo team, quindi, era come avrebbero potuto usare il mimetismo virale per far funzionare gli inibitori del checkpoint immunitario per il glioblastoma.
Per questo, si sono rivolti a ZNF638, un regolatore chiave del gruppo di proteine che mantengono silenti i retrovirus.
Sopprimendo ZNF638 nel tumore, potrebbero creare una risposta mimica virale, aprendo le porte agli inibitori del checkpoint immunitario che trattano efficacemente il glioblastoma.
I ricercatori hanno prima cercato nei database del cancro, documentando le associazioni tra ZNF638 e fattori immuno-correlati come l’infiltrazione delle cellule immunitarie.
Hanno analizzato i dati genetici dei pazienti con glioblastoma e hanno scoperto che i pazienti che erano più reattivi alla terapia con inibitori del checkpoint immunitario avevano naturalmente espressioni più basse di ZNF638 e tassi di sopravvivenza più elevati.
Gli esperimenti basati su cellule e il sequenziamento dell’RNA a singola cellula hanno rivelato che i tumori con un basso ZNF638 tendevano ad avere una maggiore infiltrazione di cellule immunitarie e il sistema di monitoraggio per i retrovirus era attivo.
Questa connessione ZNF638-antivirale è stata osservata anche nei dati pubblicati sui pazienti. Era possibile che il targeting di ZNF638 potesse creare condizioni di “mimetismo virale” nei tumori.
Armati di questi risultati, i ricercatori hanno testato gli impatti della soppressione di ZNF638 in test preclinici, mirando solo alle cellule tumorali e lasciando intatto il tessuto cerebrale sano.
La combinazione del targeting di ZNF638 con la terapia con inibitori del checkpoint immunitario ha migliorato l’efficacia del trattamento: la soppressione di ZNF638 ha ridotto la crescita del tumore, aumentato l’infiltrazione dei linfociti delle cellule T e migliorato i tempi di sopravvivenza.
“I risultati più sorprendenti sono stati nei dati clinici, dove i pazienti con bassa espressione di ZNF638 hanno avuto risposte migliori all’immunoterapia”, ha detto Jay Chandar, studente di medicina del quarto anno nel laboratorio di Shah e coautore dello studio.
“Questo ha fortemente supportato la nostra idea che abbattere ZNF638 renderebbe i tumori più suscettibili all’immunoterapia”.
“Con i precedenti studi che utilizzano l’ICI per trattare il glioblastoma che hanno in gran parte fallito, è emozionante trovare un nuovo bersaglio terapeutico e vedere che il mimetismo virale potrebbe aiutare”, ha detto Deepa Seetharam, studiosa post-dottorato presso il Dipartimento di Neurochirurgia e coautrice dello studio. “Sono ottimista che questo potrebbe migliorare la prognosi per i pazienti con glioblastoma”.
Il futuro dell’immunoterapia per il glioblastoma
I risultati promettenti indicano il potenziale di ZNF638 come biomarcatore, modellando piani di trattamento personalizzati.
Gli inibitori del checkpoint immunitario non sono attualmente approvati per il trattamento del glioblastoma, quindi i pazienti precedenti sono stati valutati caso per caso, ha detto Shah.
L’uso di ZNF638 come biomarcatore potrebbe aiutare a cambiare la situazione prevedendo quali pazienti sarebbero probabilmente reattivi alla terapia ICI.
Mentre un nuovo biomarcatore è il risultato più immediato, l’obiettivo a lungo termine rimane lo sviluppo di un farmaco che penetra nel cervello per colpire ZNF638 nel glioblastoma, consentendo di utilizzare efficacemente l’ICI per trattare più pazienti.
“Allora cambieremo davvero il gioco”, ha detto Shah. “Un trattamento sinergico come questo è il futuro dell’immunoterapia nel trattamento del glioblastoma”.
