Uno studio rileva che i pazienti con carcinoma polmonare non a piccole cellule avanzato e mutazioni STK11 e/o KEAP1 hanno avuto esiti migliori con il trattamento combinato.

 

 

I ricercatori dell’MD Anderson Cancer Center dell’Università del Texas hanno dimostrato che i pazienti con carcinoma polmonare non a piccole cellule (NSCLC) metastatico non squamoso che presentavano mutazioni specifiche nei geni oncosoppressori STK11 e/o KEAP1 avevano maggiori probabilità di beneficiare dell’aggiunta dell’immunoterapia tremelimumab a una combinazione di durvalumab più chemioterapia per superare la resistenza al trattamento tipicamente osservata in questa popolazione di pazienti.  

I risultati dello studio, pubblicati su Nature, identificano KEAP1 e STK11 come potenziali biomarcatori per stratificare i pazienti che hanno maggiori probabilità di beneficiare dell’aggiunta di inibitori del checkpoint immunitario CTLA-4, incluso tremelimumab.  

In questi pazienti, l’aggiunta di tremelimumab a durvalumab e alla chemioterapia ha determinato tassi di risposta globale più elevati (42,9%) rispetto ai pazienti che hanno ricevuto durvalumab più chemioterapia (30,2%) o solo chemioterapia (28%).

Questi risultati sono stati ulteriormente confermati in modelli preclinici, a supporto dell’uso di inibitori a doppio checkpoint per i pazienti con queste mutazioni. 

Le alterazioni di STK11 e KEAP1 sono comuni nei pazienti con NSCLC e sono collegate a scarsi risultati clinici con gli attuali trattamenti standard di prima linea”, ha detto il co-autore principale Ferdinandos Skoulidis, professore associato di Oncologia medica toracica/testa e collo “Mentre la ricerca precedente suggeriva potenziali benefici dall’aggiunta di inibitori CTLA-4 agli inibitori di PD-1 o PD-L1, non abbiamo biomarcatori affidabili per prevedere quali pazienti vedrebbero i migliori risultati. Questo studio fornisce la prova più forte fino ad oggi che i pazienti con NSCLC STK11 e/o KEAP1-mutato possono beneficiare selettivamente della doppia inibizione del checkpoint immunitario”. 

Questo studio di ricerca, reso possibile dalla collaborazione tra 22 centri accademici in Nord America e in Europa, nonché aziende biotecnologiche e farmaceutiche, combina analisi di coorti cliniche, campioni di pazienti, modelli di laboratorio e dati dello studio clinico di Fase III POSEIDON. 

Le osservazioni iniziali in una coorte clinica di 871 pazienti con NSCLC hanno dimostrato che i pazienti con alterazioni di STK11 e/o KEAP1 avevano esiti peggiori con la chemioterapia più l’inibitore PD-1 pembrolizumab.

I ricercatori hanno continuato a studiare le caratteristiche immunitarie e genetiche di 8.592 tumori NSCLC non squamosi. Hanno scoperto che le mutazioni nei geni STK11 e KEAP1 erano collegate a un ambiente tumorale meno favorevole, spesso indicato come un microambiente “freddo”.

Questo tipo di ambiente aveva molte cellule mieloidi soppressive e meno cellule T citotossiche CD8+, che sono importanti per combattere i tumori. Tuttavia, hanno notato che le cellule immunitarie CD4+ erano meno colpite e rimanevano presenti nei tumori con mutazioni STK11 e/o KEAP1. 

Sulla base di queste osservazioni, i ricercatori hanno ipotizzato che gli inibitori del doppio checkpoint, che prendono di mira CTLA-4 oltre a PD-1 o PD-L1, possano migliorare i risultati. In un’analisi di 1.013 pazienti dello studio POSEIDON, i ricercatori hanno confermato che tremelimumab più durvalumab e chemioterapia hanno migliorato i tassi di risposta, la sopravvivenza libera da progressione e la sopravvivenza globale. 

Per approfondire ulteriormente questi risultati, gli esperti hanno poi valutato gli effetti dell’inibizione del checkpoint immunitario singolo e doppio sul microambiente tumorale in più modelli preclinici di NSCLC con mutazione STK11 e/o KEAP1.

Rispetto alla sola inibizione di PD-1, il blocco a doppio checkpoint ha migliorato fortemente il microambiente tumorale aumentando la presenza di cellule immunitarie specifiche che potenziano la risposta antitumorale, fornendo un possibile meccanismo che può spiegare i benefici osservati.  

“Questi risultati supportano che i pazienti con NSCLC con mutazioni STK11 o KEAP1 sono relativamente resistenti alle combinazioni standard di inibitori di PD-(L)1 e chemioterapia, ma possono trarre notevoli benefici quando un inibitore di CTLA-4 viene aggiunto al loro regime di trattamento”, ha detto il co-autore principale John Heymach, cattedra di Oncologia Medica Toracica/Testa e Collo.

“Siamo ottimisti sul fatto che questi risultati spingeranno i medici a considerare questo nuovo approccio terapeutico come opzione di trattamento preferita”.