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In Italia arriva finerenone. La malattia renale cronica associata a diabete di tipo 2 rappresenta una delle principali cause di morbilità e mortalità a livello mondiale. In Italia il 40% dei pazienti diabetici è affetto da malattia renale cronica; Il diabete è la prima causa di progressione alla dialisi: i dializzati sono circa 50.000 di cui 13.000 sono diabetici; Le terapie finora utilizzate, ACE inibitori, ARB e SGLT2i, presentano un alto rischio residuo di progressione della malattia; Finerenone è un nuovo antagonista selettivo non steroideo dei recettori per i mineralcorticoidi, che consente di rallentare la progressione della malattia renale cronica associata a diabete di tipo 2 e ritardare la fase dialitica; Il farmaco ha un effetto antinfiammatorio e antifibrotico nel rene, nel cuore e nei vasi e risulta essere complementare rispetto alle terapie attualmente disponibili.
La malattia renale cronica, che porta inesorabilmente alla dialisi o al trapianto, colpisce circa l’8% della popolazione del nostro Paese. Il 40% di loro sono diabetici di tipo2.
I dializzati oggi si aggirano intorno alle 50 mila unità, con un costo di oltre 40 mila euro a paziente ogni anni, il che significa che assorbono il 3% delle risorse economiche del Servizio Sanitario, con una spesa annua pari a 2,3 miliardi di euro.
Ma c’è un’importante novità farmacologica, che finalmente, se adottata assieme ad altre terapie e precocemente, può evitare ai pazienti di finire in dialisi.
Bayer ha infatti annunciato che l’Agenzia Italiana del Farmaco (AIFA) ha ammesso alla rimborsabilità finerenone, un nuovo farmaco per il trattamento della malattia renale cronica, stadi 3 e 4, associata a diabete di tipo 2 in pazienti adulti con presenza di albuminuria, in aggiunta allo standard di cura.
Finerenone ha ricevuto l’approvazione da parte dell’Autorità regolatoria statunitense (FDA) nel luglio 2021, ed europea (EMA) nel febbraio 2022.
Cos’è la malattia renale cronica
La malattia renale cronica (CKD – Chronic Kidney Disease) è una grave condizione clinica, che consiste nel declino graduale della funzionalità renale. Colpisce circa il 10% della popolazione mondiale, con maggiore prevalenza nell’età avanzata.
“La CKD associata al diabete di tipo 2 è la peggior combinazione possibile per quanto riguarda il rischio di malattie cardiovascolari e entrata in dialisi” spiega il Professor Luca De Nicola, Ordinario di Nefrologia dell’Università della Campania L.Vanvitelli di Napoli.
“Non è affatto una condizione rara, ha raggiunto anzi livelli da pandemia, con 850 milioni di persone colpite nel mondo, il doppio dei pazienti oncologici in Italia”.
“È una riduzione permanente e progressiva della funzione renale, anche se oggi finalmente possiamo cominciare a dire che la possiamo mettere in remissione, l’obiettivo finale che ci prefiggiamo”.
“Questa patologia, comunque, dà problemi gravi anche prima della dialisi: infatti impedisce terapie salvavita come la chemio o l’assunzione di farmaci cardiologici o antibiotici, perché innalza i livelli di creatinina”.
Nelle fasi iniziali la malattia renale cronica è in genere asintomatica. Quando compaiono, i sintomi possono includere nausea, vomito, perdita dell’appetito, debolezza, disturbi del sonno, diminuzione della lucidità mentale, gonfiore a piedi e caviglie.
La CKD è una patologia complessa, ma le alterazioni patologiche di base, cioè la presenza di proteinuria e la riduzione della funzione di filtrazione renale, sono facilmente individuabili attraverso semplici analisi del sangue (creatininemia) e delle urine (albuminuria, ematuria).
La diagnosi precoce è fondamentale, per prevenire le complicanze, ritardare la progressione e trattare adeguatamente le alterazioni.
La malattia renale cronica si divide in 5 stadi clinici, di gravità crescente, in base alla presenza di alterazioni urinarie e al grado della funzione di filtrazione renale.
Lo stadio 3 di malattia renale cronica corrisponde ad una riduzione della VFG (Velocità di Filtrazione Glomerulare) <60 ml/min/1.73m2 e alla presenza di albuminuria di grado variabile.
In questa fase compaiono diverse alterazioni del metabolismo, evidenziabili solo con esami di laboratorio.
Negli stadi avanzati (4 e 5), la malattia renale cronica è di grado severo (VFG <30 ml/min/1.73m2) e le complicanze cliniche diventano evidenti e gravi
“Ma c’è una buona notizia”, prosegue De Nicola. “Combinando le terapie tradizionali con finerenone si può rallentare la progressione della malattia e non far aumentare i livelli di creatinina”.
“I fattori di rischio che portano alla CKD sono l’iperglicemia, l’ipertensione, il sovrappeso ed alti livelli di colesterolo LDL e trigliceridi“, afferma la Professoressa Paola Fioretto, Ordinario di Medicina Interna presso l’Università di Padova.
“L’iperglicemia, in particolare, agisce secondo vari tipi di meccanismo, diretti e indiretti, danneggiando i reni. Inoltre, recenti scoperte hanno evidenziato che porta all’attivazione di processi infiammatori, accendendo citochine e macrofagi, promotori proprio dell’infiammazione”.
“Ne consegue la fibrosi renale, un danno irreversibile che porta alla perdita della funzione d’organo”.
La nuova terapia
Come funziona finerenone? Il farmaco è il primo antagonista selettivo non steroideo dei recettori dei mineralcorticoidi (MR), in grado di inibire la trascrizione dei geni pro-infiammatori e profibrotici.
“Si lega a un recettore dell’aldosterone e ne blocca lazione: questo riduce l’assorbimento di acqua e sodio e di conseguenza l’ipertensione”.
“La molecola ha una struttura non steroidea, pertanto quando si lega al recettore porta a una riduzione dell’infiammazione maggiore rispetto a quella prodotta da altri farmaci, che si associano ad un rischio piuttosto elevato di potassio alto nel sangue”.
L’iperattivazione cronica dei mineralcorticoidi in corso di malattia renale diabetica, infatti, contribuisce al peggioramento della disfunzione d’organo nella malattia renale cronica, ipertensione, insufficienza cardiaca ed infarto del miocardio.
Attraverso il blocco selettivo di questi recettori, finerenone esercita il proprio effetto antinfiammatorio e antifibrotico nel rene, nel cuore, nei vasi, dove contrasta anche la ritenzione di sodio ed i processi ipertrofici.
Attraverso il blocco selettivo di questi recettori, finerenone esercita il proprio effetto antinfiammatorio e antifibrotico nel rene, nel cuore, nei vasi, dove contrasta anche la ritenzione di sodio ed i processi ipertrofici.
Lo studio FIDELIO
“Finalmente la nefrologia sta vivendo una nuova era dopo 20 anni di letargo”, ha dichiarato il Professor Loreto Gesualdo, Ordinario di Nefrologia presso l’Università degli Studi Aldo Moro di Bari.
“Oggi abbiamo a disposizione nuove armi terapeutiche: gli ACE- inibitori o ARB bloccanti del recettore dell’angiotensina, gli SGLT2 inibitori ed ora si aggiunge questo nuovo farmaco”.
“Nello studio registrativo, che ha visto l’85% dei pazienti arruolati con alto rischio, ha ridotto al 18% il rischio di progressione e blcccando im maniera selettiva il recettore ha mostrato inoltre anche una protezione cardiovascolare”.
Lo Studio registrativo FIDELIO – DKD (pubblicato sul New England Journal of Medicine nell’ottobre 2020) ha valutato l’efficacia e la sicurezza di finerenone verso placebo nel rallentare la progressione della malattia renale cronica e nella protezione CV in pazienti con CKD e T2D. FIDELIO – DKD è un trial multicentico, randomizzato, in doppio cieco, controllato con placebo, che ha arruolato 5.674 pazienti pre-trattati con la dose massima tollerata di ACE- inibitori o ARB per 4 settimane.
I pazienti erano eleggibili in base alla presenza di albuminuria persistente (da ≥30mg/g a ≤5000 mg/g), eGFR – estimated Glomerular Filtration Rate tra 25 e 75 mL/min/1,73m2 e potassemia ≤4,8 mmol/L, e sono stati randomizzati a finerenone (tra10mg e 20 mg/die, in funzione della potassemia e dei valori di eGFR) o placebo, con un follow-up mediano di 2,6 anni.
L’endpoint primario era il tempo al primo evento composito di insufficienza renale, riduzione dell’eGFR >40% rispetto al basale per più di 4 settimane, o morte renale.
L’endpoint secondario era un composito di morte cardiovascolare, infarto del miocardio non fatale, ictus non fatale o ospedalizzazione per insufficienza cardiaca.
Un aspetto particolarmente importante, che rafforza i risultati dello Studio, è il livello di compromissione della popolazione arruolata: l’83% dei pazienti era a rischio molto elevato e il 15% a rischio elevato.
L’endpoint primario dello Studio FIDELIO – DKD è stato pienamente raggiunto, dimostrando un significativo effetto di finerenone sul rallentamento della malattia renale, così come quello secondario, indicatore di una protezione cardiovascolare.
“Il recente trial registrativo FIDELIO-DKD, che ha arruolato un campione maggiormente rappresentativo di pazienti con CKD negli stadi 3-4, associata a T2D ed albuminuria nonostante la terapia ottimale con ACE inibitori o sartani, ha soddisfatto pienamente le aspettative della comunità nefrologica”, continua Gesualdo.
“Lo Studio, ha dimostrato una diminuzione significativa del 18% dell’endpoint composito primario (ESRD – End Stage Renal Disease, riduzione persistente ≥40% del GFR, morte da causa renale), associata ad un marcato e persistente effetto antialbuminurico. Quale ulteriore conferma dell’effetto nefroprotettivo di finerenone, la riduzione relativa, corretta per il placebo, del rapporto urinario albumina/creatinina (UACR) nei pazienti randomizzati a finerenone, è stata del 31% al mese 4. Anche l’endpoint composito secondario (morte CV, infarto miocardico non fatale, ictus non fatale o ospedalizzazione per insufficienza cardiaca) è stato pienamente raggiunto dimostrando un significativo effetto di finerenone nella protezione CV. Inoltre, lo studio ha dimostrato un ottimo profilo di sicurezza del farmaco”.
Finerenone ha dimostrato, dunque, un’importante capacità protettiva sia renale che cardiovascolare in pazienti con CKD associata a diabete di tipo2, in presenza di una buona safety.
Questo interesse è stato ampiamente riconosciuto dalla recente introduzione di finerenone all’interno delle ultime Linee Guida delle società ADA – American Diabetes Association e KDIGO – Kidney Disease Improving Global Outcomes, e del documento di consensus tra queste società.
Un tema cruciale, discusso ed esplicitato attraverso la costruzione di nuovi algoritmi terapeutici dalle società scientifiche citate, è stato quello di posizionare finerenone quale terzo “pillar” per la gestione della CKD, con persistente albuminuria, associata a T2D, sulla base delle importanti e promettenti evidenze di preclinica.
“L’evoluzione della strategia multifattoriale prevede, quindi, l’impiego dei RASi (inibitori del sistema renina – angiotensina) e di un SGLT2i, attualmente riconosciuti come standard di cura in questo setting di pazienti, con l’aggiunta di un MRA non-steroideo, finerenone, per ridurre ulteriormente l’elevato rischio residuo”, continua il Professor Gesualdo –
“Nel documento di consensus ADA-KDIGO finerenone entra, dunque, nell’algoritmo di terapia come ‘Additional risk-based therapy’, on top alla prima linea di trattamento. Il fatto estremamente rilevante è che stiamo parlando di una popolazione di pazienti ad elevato rischio, caratterizzati da uno stadio avanzato della patologia (stadi 3 e 4) e da albuminuria persistente (≥30 mg/g)”.
Infine, oltre a quello nefrologico e diabetologico, anche nell’ambito della prevenzione cardiovascolare, le Linee Guida dell’ESC – European Society of Cardiology raccomandano, per la prima volta, l’impiego di finerenone con il massimo livello di raccomandazione ed evidenza, sia nei pazienti con CKD associata a T2D per la prevenzione di eventi CV e di danno renale, che in quelli con insufficienza cardiaca cronica.
“Con l’introduzione di finerenone nel nostro Paese, siamo lieti di rendere disponibile per clinici e pazienti una nuova soluzione terapeutica in grado di portare un importante cambiamento nella gestione di una patologia così insidiosa come la malattia renale cronica associata a diabete di tipo 2“, dichiara Arianna Gregis, Country Division Head Pharmaceuticals di Bayer Italia.
“Questo traguardo ci rende particolarmente orgogliosi, perché entriamo per la prima volta nell’area nefrologica con un trattamento terapeutico unico nel suo genere, dimostrando, ancora una volta, come l’impegno continuo di Bayer nella ricerca di soluzioni innovative, sia in grado di affrontare le esigenze insoddisfatte di alcune patologie, fornire un aiuto concreto ai pazienti e contribuire alla sostenibilità del sistema sanitario”.
“Per questo, siamo convinti – conclude Arianna Gregis – che sia necessario proseguire in questo percorso di innovazione su diversi fronti: scientifico, organizzativo, terapeutico e tecnologico. Per Bayer, innovare significa creare un costante scambio tra industria, realtà innovative di ricerca, clinici e pazienti. È cruciale condividere esperienze e competenze per sviluppare soluzioni che rispondano al meglio alle esigenze dei pazienti”.
Mangiare bene aiuta
Abbiamo visto quanto il ruolo dell’infiammazione sia cruciale nella progressione della malattia renale cronica associata a diabete di tipo 2.
E quando parliamo di infiammazione è sempre più diffuso il riferimento a qualcosa che riguarda l’intero organismo, non a un evento locale.
Oggi ci confrontiamo con fenomeni di infiammazione cosiddetti ‘a bassa intensità’, che spesso durano a lungo nel tempo.
L’infiammazione da cibo, ad esempio, è una realtà ormai appurata.
Oltre a fornire i nutrienti necessari per il funzionamento del nostro corpo, ciò che mangiamo può influire anche sulla presenza di uno stato infiammatorio nel nostro organismo.
“In patologie come la malattia renale cronica associata a Diabete di Tipo 2 la terapia farmacologica è fondamentale per noi nutrizionisti”, dichiara il dottor Domenicantonio Galatà, presidente dell’Associazione Italiana Nutrizionisti in Cucina
“I nutrizionisti giocano un ruolo importante nella fase di prevenzione, e non solo attraverso la dieta. Io promuovo un metodo basato su strumenti pratici, come la cucina e attività di informazione e divulgazione con cooking show e masterclass”.
“La partita si gioca in cucina, i cibi che mangiamo in base a come vengono cotti possono diventare pro-infiammatori. Ad esempio, alte temperature possono generare idrocarburi, perossidi, prodotti di glicazione avanzata; mentre un pH acido e antiossidanti sono dei migliorator”.
“Si apre un nuovo focus, dove non sono solo le quantità, gli alimenti e le loro qualità nutrizionali intrinseche a giocare un ruolo nell’infiammazione sistemica”.
“Sono, infatti, molto importanti le tecniche e gli strumenti utilizzati per la preparazione dei cibi e la cottura degli stessi. La cucina e la pasticceria sono laboratori di chimica, fisica, nutrizione. Per aiutarci a stare in buona salute, rendendo ancora più efficace la terapia farmacologica, è necessario conoscerne i meccanismi che li regolano. Dobbiamo formare le nuove generazioni di nutrizionisti perché assumano questa nuova consapevolezza.”
