I ricercatori del Montefiore Einstein Comprehensive Cancer Center (MECCC) del National Cancer Institute, hanno dimostrato che una terapia innovativa per il trattamento dei tumori del sangue può essere adattata al trattamento dei tumori solidi, un progresso che potrebbe trasformare il trattamento del cancro.

 

 

I ricercatori del Montefiore Einstein Comprehensive Cancer Center (MECCC) del National Cancer Institute, hanno dimostrato che una terapia innovativa per il trattamento dei tumori del sangue può essere adattata al trattamento dei tumori solidi, un progresso che potrebbe trasformare il trattamento del cancro.

I risultati promettenti, riportati oggi su Science Advances, riguardano la terapia cellulare CAR-T, che potenzia il sistema immunitario per identificare e attaccare le cellule tumorali.

“La terapia cellulare CAR-T ha rivoluzionato il trattamento dei tumori del sangue come la leucemia e il linfoma, ma non ha funzionato bene contro i tumori solidi”, ha detto Xingxing Zang, autore senior del documento.

“Abbiamo scoperto che le nostre modifiche alla terapia cellulare CAR-T standard possono aumentare significativamente la sua efficacia contro i tumori solidi, tra cui il cancro del pancreas e i glioblastomi, spesso fatali”.

Il Dr. Zang è membro del MECCC Cancer Therapeutics Research Program e professore di microbiologia e immunologia, di oncologia, di medicina e di urologia, della cattedra Louis Goldstein Swan in Cancer Research e direttore fondatore dell’Istituto per l’immunoterapia del cancro del MECCC presso l’Università di Oncologia Albert Einstein College di Medicina. Il primo autore dell’articolo è Christopher Nishimura, uno studente di dottorato nel laboratorio del Dr. Zang.

Lui e i suoi colleghi hanno creato cinque terapie CAR-T che hanno testato su topi impiantati con diversi tipi di tumori umani solidi.

Una delle terapie, che utilizzava due nuovi componenti, si è dimostrata superiore nel ridurre in modo sicuro ed efficace non solo il glioblastoma e i tumori del pancreas, ma anche i tumori del cancro ai polmoni.

La terapia cellulare CAR-T, abbreviazione di terapia cellulare T con recettore dell’antigene chimerico (CAR)-T, è una meraviglia dell’ingegneria genetica che trasforma le cellule T (un tipo di cellula immunitaria) in missili di ricerca del cancro programmati per attaccare al contatto.

La terapia consiste nell’estrarre le cellule T del paziente e dotarle di un singolo gene che codifica per diverse proteine.

“Chimerico” deriva dalla Chimera della mitologia greca con la sua testa di leone, il corpo di capra e la coda di serpente.

Le cellule T geneticamente modificate possono moltiplicarsi e vengono poi reinfuse nel paziente.

Il loro gene appositamente progettato consente alle cellule T infuse di esprimere recettori CAR sintetici sulla loro superficie.

Le CAR sono in grado di riconoscere proteine specifiche, note come antigeni, che sporgono dalle cellule tumorali.

Grazie alle loro nuove CAR, le cellule T sono in grado di concentrarsi sulle cellule tumorali e quindi passare alla modalità di attacco.

Le CAR contengono quattro proteine chiave e il Dr. Zang e i suoi colleghi hanno ottenuto successo contro i tumori solidi alterandone due.

Tutte cinque le terapie CAR-T sviluppate dal team di Zang hanno utilizzato la stessa nuova proteina bersaglio: un anticorpo monoclonale che si lega a B7-H3, un antigene delle cellule tumorali ampiamente espresso sulla maggior parte dei tumori solidi e sui loro vasi sanguigni.

Il Dr. Zang aveva precedentemente contribuito a scoprire che la vitamina B7-H3 consente ai tumori di eludere l’attacco immunitario interferendo con le cellule T.

“Volevamo che i nostri CAR non solo attaccassero le cellule T ai tumori solidi, ma anche, legandosi specificamente a B7-H3, impedissero a B7-H3 di interferire con la capacità delle cellule T di attaccare e distruggere le cellule tumorali e i loro vasi sanguigni”, ha detto il dottor Zang.

Il semplice attaccamento di cellule CAR-T alle cellule tumorali non è sufficiente per ucciderle. Le CAR devono anche includere una proteina costimolatoria per aiutare ad attivare le cellule T una volta che sono entrate in contatto con le cellule tumorali.

Quattro delle cinque terapie cellulari CAR-T sviluppate dal laboratorio del Dr. Zang hanno utilizzato proteine costimolatorie precedentemente distribuite.

Ma la loro quinta terapia ha utilizzato una proteina mai provata prima nella terapia cellulare CAR-T.

Nel 2015, il dottor Zang ha scoperto che le cellule T possiedono un recettore chiamato TMIGD2 che attiva le cellule T quando stimolate.

In seguito si è reso conto che l’incorporazione di TMIGD2 nelle cellule CAR-T potrebbe consentire loro di superare le sfide poste dai tumori solidi.

“Fattori come i bassi livelli di ossigeno e i checkpoint immunitari all’interno dei tumori solidi creano un microambiente ostile che può sopprimere fortemente l’attacco immunitario da parte delle cellule T, che hanno anche difficoltà a penetrare nella densa rete di tessuto connettivo dei tumori solidi”, ha detto il dottor Zang.

“Sembrava possibile che l’uso di TMIGD2 come proteina costimolatoria potesse dare alle cellule CAR-T la spinta di attivazione di cui hanno bisogno per raggiungere le cellule tumorali e persistere all’interno dei tumori solidi”.

Queste nuove terapie CAR-T sono state testate su topi portatori di tre tumori umani solidi: pancreas, polmone e glioblastoma. Tutti avevano la stessa probabilità di legare le loro cellule T alle cellule tumorali, poiché le loro CAR possedevano tutte lo stesso nuovo anticorpo mirato all’antigene B7-H3.

Il più efficace possedeva sia il nuovo anticorpo che la proteina TMIGD2, una CAR che il Dr. Zang chiama TMIGD2 Optimized Potent/Persistent (TOP) CAR.

La terapia CAR-T con TOP CAR si è dimostrata la migliore nel mantenere in vita topi con tumori del pancreas, del polmone e del glioblastoma.

Ad esempio, il trattamento TOP CAR ha permesso a 7 topi su 9 con tumori di glioblastoma di sopravvivere, rispetto a una sopravvivenza massima di 3 topi su 9 raggiunta da una qualsiasi delle altre terapie CAR-T.

Era anche superiore per quanto riguarda i parametri chiave di efficacia e sicurezza.

Il Dr. Zang prevede di sviluppare ulteriormente TOP CAR in una piattaforma “pronta all’uso” in grado di colpire simultaneamente B7-H3 e altri antigeni tumorali e può essere prontamente adattata per il trattamento di molti diversi tipi di tumori solidi.