A dimostrarlo sono i dati dello studio DESTINY-Breast06. Trastuzumab deruxtecan di Daiichi Sankyo e AstraZeneca ha inoltre dimostrato un miglioramento clinicamente significativo nella sopravvivenza libera da progressione in pazienti con espressione di HER2-Ultralow (molto bassa).
I risultati positivi dello studio di fase 3 DESTINY-Breast06 hanno mostrato che il trattamento con trastuzumab deruxtecan ha determinato un miglioramento statisticamente e clinicamente significativo della sopravvivenza libera da progressione (PFS) rispetto alla chemioterapia standard, nella popolazione oggetto dell’endpoint primario dello studio costituita da pazienti con carcinoma mammario metastatico HR positivo, HER2-Low (HER2 basso, IHC 1+ o IHC 2+/ISH-) dopo una o più linee di terapia endocrina.
Le terapie endocrine sono ampiamente utilizzate nelle prime linee di trattamento del carcinoma mammario metastatico HR positivo.
Tuttavia, dopo due linee di terapia endocrina, i risultati di efficacia di questa terapia sono spesso limitati.
L’attuale standard di cura dopo la terapia endocrina è la chemioterapia, che è associata a tassi di risposta scarsi ed esiti sfavorevoli.
CHE COSA SIGNIFICA HER2 LOW E ULTRA LOW
HER2 è un recettore di membrana tirosin-chinasico che favorisce la crescita cellulare ed è espresso sulla superficie delle cellule di molti tipi di tumore, tra cui quello mammario.
Le pazienti con alti livelli di espressione di HER2 (IHC 3+ o IHC2+/ISH+) sono classificati come HER2 positivi e trattati con terapie dirette controHER2.
Questi tumori rappresentano circa il 15-20% di tutti i tumori al seno.
Storicamente, i tumori non classificati come HER2 positivi erano classificati come HER2 negativi; tuttavia, molti di questi tumori presentano comunque un certo livello di espressione di HER2.
Si stima che circa il 60-65% dei tumori al seno HR positivi sia HER2-Low(HER2 basso) e potenzialmente un ulteriore 25% potrebbe essereHER2-ultralow (HER2 molto basso).
I RISULTATI DELLO STUDIO
Un miglioramento statisticamente e clinicamente significativo della PFS è stato osservato anche nella popolazione complessiva dello studio (pazienti con carcinoma mammario metastatico HER2 Low e HER2 ultralow, ovvero molto basso[definito come IHC 0 con colorazione della membrana; IHC >0<1+]).
Un’analisi di sottogruppo pre-specificata ha mostrato che il miglioramento clinicamente significativo era consistente tra i pazienti con espressione HER2 Low e HER2 ultralow.
“I risultati principali dello studio DESTINY-Breast06 evidenziano l’importanza di continuare a sfidare gli attuali paradigmi terapeutici e le classificazioni consolidate del tumore al seno al fine di far evolvere i trattamenti per i pazienti con tumore al seno metastatico HR positivo che esprimono HER2”, ha dichiarato Ken Takeshita, Capo globale del dipartimento di Ricerca e Sviluppo di Daiichi Sankyo.
“Partendo dai dati dello studio DESTINY-Breast04, che hanno cambiato la pratica clinica, questi risultati rafforzano la possibilità di utilizzare trastuzumab deruxtecan in una fase ancora più precoce del trattamento e in una popolazione ancora più ampia di pazienti.”
” DESTINY-Breast06 mostra che trastuzumab deruxtecan potrebbe diventare un nuovo standard di cura per i pazienti con carcinoma mammario metastatico HER2-Low e HER2-ultralow dopo una o più linee di terapia endocrina”, ha dichiarato Susan Galbraith, Vice Presidente esecutivo, R&S in Oncologia di AstraZeneca.
“Questi risultati sottolineano il potenziale del trattamento con trastuzumab deruxtecan in tutto lo spettro del carcinoma mammario HR positivo, con un’ulteriore ridefinizione del trattamento del carcinoma mammario metastatico”.
I dati dello studio DESTINY-Breast06 saranno presentati a un prossimo congresso medico e condivisi con le autorità regolatorie mondiali.
LO STUDIO DESTINY-BREAST06
DESTINY-Breast06 è uno studio globale di fase III, randomizzato, in aperto, che valuta l’efficacia e la sicurezza di trastuzumab deruxtecan (5,4 mg/kg) rispetto alla chemioterapia scelta dallo sperimentatore (capecitabina, paclitaxel o nab-paclitaxel) in pazienti con carcinoma mammario avanzato o metastatico HR positivo, HER2-Low (basso: definito come IHC 1+ o 2+/ISH-) o HER2-ultralow (molto basso: definito come IHC 0 con colorazione di membrana [IHC >0 <1+]).
Le pazienti che partecipano allo studio non hanno ricevuto una precedente chemioterapia per la malattia avanzata o metastatica e sono andati incontro a progressione della malattia entro sei mesi dall’inizio del trattamento di prima linea con una terapia endocrina associata a un inibitore di CDK4/6 o hanno ricevuto almeno due precedenti linee di terapia endocrina nel setting metastatico.
L’endpoint primario è la sopravvivenza libera da progressione (PFS) nella popolazione di pazienti HR positivi e con bassa espressione di HER2 (HER2-Low), misurata mediante revisione centrale indipendente in cieco (blinded independent central review, BICR).
Gli endpoint secondari principali includono la sopravvivenza globale (OS) in pazienti con malattia HER2-Low, la PFS secondo BICR e l’OS nell’intera popolazione dello studio (HER2-Low e HER2-ultralow).
Altri endpoint secondari includono il tasso di risposta obiettiva (objective response rate, ORR), la durata della risposta (duration of response, DoR), il tempo alla prima terapia successiva o al decesso, il tempo alla seconda terapia successiva o al decesso, e la sicurezza. L’analisi del sottogruppo HER2 Low non aveva la capacità di dimostrare la significatività statistica.
DESTINY-Breast06 ha arruolato 866 pazienti (713 pazienti HER2-Low e 153 pazienti HER2-ultralow) in diversi centri in Asia, Europa, Nord America e Sud America.
ULTERIORI SVILUPPI DALLO STUDIO
I dati di sopravvivenza globale (OS) non erano ancora maturi al momento dell’analisi, tuttavia, trastuzumab deruxtecan ha mostrato un’iniziale tendenza al miglioramento della sopravvivenza globale rispetto alla chemioterapia standard, in pazienti con carcinoma mammario HER2-Low e nell’intera popolazione dello studio.
Il trial proseguirà come previsto per valutare ulteriormente l’OS e altri endpoint secondari.
Significa che, se i risultati saranno confermati, sarà possibile trattare un altro 25% in più di pazienti che oggi vengono classificate come HER2 negative.
COME FUNZIONA TRASTUZUMAB DERUXTECAN
Trastuzumab deruxtecan è un anticorpo monoclonale farmaco-coniugato (antibody drug-conjugate, ADC) specifico per il recettore HER2.
Realizzato con l’impiego della tecnologia DXd (deruxtecan) brevettata da Daiichi Sankyo, trastuzumab deruxtecan è l’ADC leader del portfolio oncologico di Daiichi Sankyo e il programma più avanzato nella piattaforma scientifica degli ADC di AstraZeneca.
È costituito da un anticorpo monoclonale diretto contro HER2, coniugato a diverse molecole di un inibitore della topoisomerasi I,(un derivato dell’exatecano, DXd), tramite un linker tetrapeptidico clivabile in maniera selettiva all’interno della cellula tumorale.
Prima dell’approvazione di trastuzumab deruxtecan nel carcinoma mammario metastatico HER2-Low dopo la chemioterapia, non esistevano terapie mirate approvate specificamente per i pazienti con malattia HER2-Low.
L’approvazione è basata sullo studio DESTINY-Breast04. Attualmente nessuna terapia è stata specificamente approvata per pazienti con malattia HER2-ultralow.
Questo farmaco è soggetto a monitoraggio addizionale. Ciò permetterà la rapida identificazione di nuove informazioni sulla sicurezza. Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta.
