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Trastuzumab deruxtecan ottiene dall’FDA la quinta designazione di Breakthrough Therapy, tre nel carcinoma mammario, una nel carcinoma gastrico e una in quello polmonare.
Continua il successo del farmaco trastuzumab deruxtecan di Daiichi Sankyo e AstraZeneca, impiegato contro il carcinoma mammario: è stato infatti designato Breakthrough Therapy (BTD) negli Stati Uniti per il trattamento di pazienti adulte con tumore al seno non resecabile o metastatico a bassa espressione di HER2 (HER2 low).
Trastuzumab deruxtecan è un anticorpo monoclonale farmaco-coniugato specificamente progettato per il Recettore del Fattore di crescita epidermico umano (HER2), un tipo di proteina presente sulla superficie delle cellule che ne regola la loro crescita e divisione.
Se le cellule esprimono livelli di HER2 superiori al normale, la proteina può facilitarne la crescita
eccessiva o incontrollata, promuovendo la formazione dei tumori.
Ed è proprio questa proteina il bersaglio degli anticorpi monoclonali farmaco-coniugato: riconoscono HER2 e si legano ad essa, rilasciando il principio attivo antitumorale collegato all’anticorpo monoclonale. Questo viaggia fino al nucleo della cellula cancerosa e ne danneggia il DNA causandone la morte.
Non solo: può colpire cellule maligne vicine anche se non vi è espressa HER2. Compensa così quella che viene definita perdita progressiva del target, un meccanismo di difesa del tumore.
È approvato in più di 40 Paesi per il trattamento di pazienti adulte con carcinoma mammario HER2-positivo non resecabile o metastatico.
Adesso, dopo i risultati dello studio DESTINY-Breast04, l’anticorpo è stato designato Breakthrough Therapy per le pazienti con bassa espressione di HER2, (con IHC 1+ o IHC 2+/ISH-negativo), precedentemente trattate con una terapia sistemica nel setting metastatico o che hanno sviluppato una recidiva di malattia durante o entro sei mesi dal completamento della chemioterapia adiuvante. Le pazienti con carcinoma mammario positivo per i recettori ormonali (HR) devono inoltre aver ricevuto o non essere idonee alla terapia endocrina.
La Breakthrough Therapy Designation è stata creata negli USA dalla Food and Drug Administration (FDA) per accelerare lo sviluppo e la valutazione di potenziali nuovi farmaci che sono destinati a trattare malattie gravi e a rispondere ad un significativo bisogno clinico insoddisfatto.
Per ricevere la BTD, il nuovo farmaco deve aver dimostrato risultati clinici preliminari incoraggianti che dimostrino un miglioramento sostanziale di un endpoint clinicamente significativo rispetto ai farmaci disponibili.
L’FDA ha concesso la BTD sulla base dei dati dello studio registrativo di fase 3 DESTINY-Breast04, condotto su 540 pazienti in diversi centri sperimentali in Asia, Europa e Nord America, in cui l’anticorpo monoclonale farmaco-coniugato trastuzumab deruxtecan ha dimostrato un miglioramento statisticamente e clinicamente significativo sia della sopravvivenza libera da progressione (PFS) che della sopravvivenza globale (OS), in pazienti affette da carcinoma mammario non resecabile e/o metastatico a bassi livelli di HER2 (HER2low), con malattia HR positiva o HR negativa rispetto alla chemioterapia a scelta del medico, ovvero l’attuale standard di trattamento. I risultati positivi dello studio DESTINY-Breast04 saranno presentati durante un prossimo congresso di oncologia.
Il profilo di sicurezza di trastuzumab deruxtecan è risultato in linea con gli studi clinici precedenti, senza nuovi segnali di sicurezza identificati. I tassi complessivi di malattia polmonare interstiziale (ILD) sono stati in linea con quelli osservati negli studi di trastuzumab deruxtecan nel carcinoma mammario HER2-positivo in fase avanzata, con un tasso inferiore di ILD di grado 5 osservato, come determinato da un comitato di valutazione indipendente.
“Finora solo le pazienti con carcinoma mammario metastatico HER2-positivo hanno beneficiato della terapia anti-HER2. Lo studio DESTINY-Breast04, in cui trastuzumab deruxtecan ha dimostrato un beneficio di sopravvivenza clinicamente significativo in pazienti con carcinoma mammario metastatico HER2Low, è il primo studio a dimostrare che selezionare le pazienti per il trattamento sulla base di bassi livelli di espressione di HER2 ha il potenziale per cambiare i paradigmi di diagnosi e trattamento del carcinoma mammario – ha dichiarato Ken Takeshita, Capo globale del dipartimento R&D di Daiichi Sankyo. – Questa designazione di Breakthrough therapy riconosce che trastuzumab deruxtecan ha le potenzialità per rispondere ad un bisogno clinico insoddisfatto, e non vediamo l’ora di lavorare a stretto contatto con FDA per portare la prima terapia anti-HER2 alle pazienti con tumore al seno metastatico a bassi livelli di espressione di HER2″.
“La notizia di oggi rappresenta un riconoscimento significativo del potenziale riscontrato nell’innovativo studio DESTINY-Breast04 di consentire uno cambiamento di paradigma nella classificazione del carcinoma mammario, agendo sull’intero spettro di espressione di HER2 – ha affermato Susan Galbraith, MBBChir, PhD, Vice Presidente esecutivo dell’R&D Oncologia di AstraZeneca. – Trastuzumab deruxtecan continua a dimostrare il suo potenziale rivoluzionario, e questa pietra miliare costituisce un importante progresso per le pazienti affette da carcinoma mammario HER2Low, che hanno urgente bisogno di nuove opzioni di trattamento ed esiti clinici migliori”.
Questa è la terza Breakthrough Therapy Designation per trastuzumab deruxtecan nel carcinoma mammario. L’anticorpo monoclonale coniugato di Daiichi Sankyo e Astrazeneca aveva già ricevuto una BTD nel tumore al seno HER2-positivo come trattamento di seconda linea nel setting metastatico nel 2021 e come trattamento per le linee più avanzate nel 2017. Altre due BTD sono state concesse a trastuzumab deruxtecan nel 2020 per il carcinoma polmonare non a piccole cellule (NSCLC) metastatico HER2 mutato e per il carcinoma gastrico metastatico HER2 positivo.
Il Tumore al seno ed espressione di HER2
HER2 è un recettore di membrana tirosin-chinasico che favorisce la crescita cellulare ed è espresso sulla superficie delle cellule di molti tipi di tumore, tra cui quello mammario, gastrico, polmonare e colorettale. È uno dei molti biomarcatori espressi nei tumori al seno.
L’espressione di HER2 è attualmente definita come positiva o negativa, ed è determinata da un test di immunoistochimica (IHC) che misura la quantità di proteina HER2 sulla superficie di una cellula tumorale, e/o da un test di ibridazione in situ (ISH), che conta le copie del gene HER2 nelle cellule tumorali.
I tumori HER2 positivi sono definiti come IHC 3+, IHC 2+/ISH+ e i tumori HER2 negativi sono definiti come IHC 0, IHC 1+ o IHC 2+/ISH-.
Fino alla metà di tutte le pazienti affette da carcinoma mammario hanno tumori con un valore HER2 IHC 1+ o un valore HER2 IHC di 2+ in combinazione con un test ISH negativo, un livello di espressione attualmente considerato non idoneo alla terapia mirata anti-HER2.
Una bassa espressione di HER2 si verifica sia nella malattia ormono-positiva (HR+) che in quella negativa.
Il test per HER2 è uno strumento ben consolidato per determinare una strategia di trattamento appropriata per le pazienti affette da carcinoma mammario metastatico. Usare come bersaglio livelli più bassi di espressione di HER2 può offrire un altro approccio per ritardare la progressione della malattia e prolungare la sopravvivenza nelle pazienti con carcinoma mammario metastatico.
Attualmente, la chemioterapia rimane l’unica opzione per pazienti con malattia HR-positiva che progrediscono dopo la terapia endocrina. Per coloro che risultano HR-negative sono disponibili poche opzioni di terapie a bersaglio molecolare.
Trastuzumab deruxtecan (5,4 mg /kg) è approvato in più di 40 Paesi, per il trattamento di pazienti adulte con carcinoma mammario HER2-positivo non resecabile o metastatico, che hanno ricevuto due o più precedenti regimi di trattamento anti-HER2. L’approvazione si basa sui dati dello studio DESTINY-Breast01.
