Un farmaco obsoleto per il diabete ha ancora qualcosa da offrire

Imparando come funziona un vecchio farmaco per il diabete, i ricercatori stanno scoprendo nuove opzioni di trattamento più sicure.

 

 

I tiazolidinedioni (TZD) sono una classe di farmaci che possono essere utilizzati per trattare il diabete di tipo 2 invertendo la resistenza all’insulina, uno dei principali segni distintivi della malattia.

Mentre i TZD erano estremamente popolari negli anni ’90 e nei primi anni 2000, sono caduti in disuso tra i medici negli ultimi decenni perché si è scoperto che causano effetti collaterali indesiderati, tra cui l’aumento di peso e l’accumulo di liquidi in eccesso nei tessuti del corpo.

Ora, i ricercatori della University of California San Diego School of Medicine stanno esplorando come isolare gli effetti positivi di questi farmaci, che potrebbero aiutare a produrre nuovi trattamenti che non vengono forniti con i vecchi effetti collaterali.

In un nuovo studio pubblicato su Nature Metabolism, i ricercatori hanno scoperto come uno dei farmaci TZD più noti funziona a livello molecolare e sono stati in grado di replicare i suoi effetti positivi nei topi senza somministrare loro il farmaco stesso.

“Per decenni, i TZD sono stati gli unici farmaci che abbiamo in grado di invertire la resistenza all’insulina, ma raramente li usiamo ancora a causa del loro profilo di effetti collaterali”, ha detto Jerrold Olefsky, professore di medicina e assistente vice cancelliere per la ricerca integrativa presso UC San Diego Health Sciences.

“La ridotta sensibilità all’insulina è la causa principale del diabete di tipo 2, quindi qualsiasi trattamento che possiamo sviluppare per ripristinarlo in modo sicuro sarebbe un importante passo avanti per i pazienti”.

Il principale motore della resistenza all’insulina nel diabete di tipo 2 è l’obesità, che attualmente colpisce oltre il 40% degli americani e nel 2021 ha sostenuto un costo medico annuo di quasi 173 miliardi di dollari.

Oltre a causare l’espansione del tessuto adiposo (grasso), l’obesità provoca anche bassi livelli di infiammazione.

Questa infiammazione fa sì che le cellule immunitarie, chiamate macrofagi, si accumulino nel tessuto adiposo, dove possono comprendere fino al 40% del numero totale di cellule nel tessuto.

Quando il tessuto adiposo è infiammato, questi macrofagi rilasciano minuscole nanoparticelle contenenti istruzioni per le cellule circostanti sotto forma di microRNA, piccoli frammenti di materiale genetico che aiutano a regolare l’espressione genica.

Queste capsule contenenti microRNA, chiamate esosomi, vengono rilasciate in circolo e possono viaggiare attraverso il flusso sanguigno per essere assorbite da altri tessuti, come il fegato e i muscoli.

Questo può quindi portare ai vari cambiamenti metabolici associati all’obesità, inclusa la resistenza all’insulina.

Per questo studio, i ricercatori hanno voluto capire come i farmaci TZD, che ripristinano la resistenza all’insulina, influenzano questo sistema di esosomi.

I ricercatori hanno trattato un gruppo di topi obesi con rosiglitazone, un tipo di farmaco TZD.

Quei topi sono diventati più sensibili all’insulina, ma hanno anche guadagnato peso e trattenuto liquidi in eccesso, noti effetti collaterali del rosiglitazone.

Tuttavia, isolando gli esosomi dai macrofagi del tessuto adiposo dei topi che avevano ricevuto il farmaco e iniettandoli in un altro gruppo di topi obesi che non lo avevano ricevuto, i ricercatori sono stati in grado di fornire gli effetti positivi del rosiglitazone senza trasferire gli effetti negativi.

“Gli esosomi sono stati altrettanto efficaci nell’invertire la resistenza all’insulina quanto il farmaco stesso, ma senza gli stessi effetti collaterali”, ha detto Olefsky.

“Ciò indica che gli esosomi possono in definitiva collegare l’infiammazione correlata all’obesità e la resistenza all’insulina al diabete. Ci dice anche che potremmo essere in grado di sfruttare questo sistema per aumentare la sensibilità all’insulina”.

I ricercatori sono stati anche in grado di identificare il microRNA specifico all’interno degli esosomi che era responsabile degli effetti metabolici benefici del rosiglitazone.

Questa molecola, chiamata miR-690, potrebbe essere sfruttata in nuove terapie per il diabete di tipo 2.

“Probabilmente non è pratico sviluppare gli esosomi stessi come trattamento perché sarebbe difficile produrli e somministrarli, ma imparare cosa guida gli effetti benefici degli esosomi a livello molecolare rende possibile lo sviluppo di farmaci in grado di imitare questi effetti”, ha detto Olefsky.

“Ci sono anche molti precedenti per l’utilizzo dei microRNA stessi come farmaci, quindi questa è la possibilità che siamo più entusiasti di esplorare per il miR-690 in futuro”.

 

 

 

Crediti: NIH/NIAID