Tappa a Bergamo per la campagna itinerante e online promossa da AIL per esplorare la grande innovazione che sta cambiando il trattamento dei tumori. Offrire percorsi informativi a pazienti ematologici e familiari e favorire il confronto tra pazienti, specialisti e Istituzioni: sono gli obiettivi di CAR-T – Destinazione futuro. Arriva a Bergamo la campagna itinerante e online promossa da AIL – Associazione Italiana contro Leucemie, linfomi e mieloma. Un vero e proprio “viaggio nel futuro” della lotta ai tumori, che fa leva su una landing page dedicata sul sito AIL, con la mappa aggiornata dei Centri autorizzati alla somministrazione delle CAR-T, eventi organizzati nelle città che ospitano i Centri abilitati e un video-racconto orale, che narra il percorso di scoperta delle CAR-T, dalle prime intuizioni alla pratica clinica.

 

 

 

 

Da qualche anno anche nel nostro Paese è possibile usufruire del trattamento CAR – T, per tre tipi di tumori del sangue, in quei pazienti nei quali le precedenti strategie terapeutiche standard (chemioterapia e trapianto di cellule staminali emopoietiche) hanno fallito.

Leucemia linfoblastica acuta a cellule B, linfoma diffuso a grandi cellule B, linfoma a cellule B di alto grado, linfoma mantellare recidivante o refrattario, linfoma primario mediastinico a grandi cellule B (PMBCL), linfoma follicolare di grado 3B (FL3B) recidivanti o refrattari e mieloma multiplo recidivante e refrattario sono le patologie per le quali l’EMA ha rilasciato l’autorizzazione per l’immissione al commercio di trattamenti CAR – T.

In Italia sono otto i Centri sul territorio di alto profilo e competenza con elevati standard di qualità e sicurezza, autorizzati alla somministrazione delle CAR-T: Azienda Socio-Sanitaria Territoriale Papa Giovanni XXIII a Bergamo, Istituto Nazionale dei Tumori, Ospedale San Raffaele, Humanitas, Ospedale Niguarda e Policlinico a Milano, Spedali Civili a Brescia e Ospedale San Gerardo pediatrico a Monza.

“Dal primo trattamento sperimentale eseguito su una bambina a cui hanno permesso di salvare la vita, fino ad oggi sono oltre 20 mila i trattamenti di CAR – T somministrati nel mondo, in prevalenza negli Stati Uniti e in Cina”, dichiara Alessandro Rambaldi, Professore di Ematologia, Dipartimento di Oncologia ed Ematologia Università di Milano e ASST Papa Giovanni XXIII di Bergamo.

 

Cosa sono le CAR- T

Ma di cosa parliamo esattamente? Ce lo spiega il professore: “i linfociti T del sistema immunitario sono cellule cruciali nel controllo dei tumori; grazie alle tecniche di DNA ricombinante è stato possibile utilizzare virus simili a quello dell’AIDS per modificare queste cellule, facendo in modo che attacchino bersagli specifici espressi solo dalle cellule tumorali”.

Il trattamento funziona così: al paziente viene prelevato il sangue nei Centri trasfusionali autorizzati, si isolano quindi i leucociti dal sangue mediante un separatore cellulare e si mandano nei laboratori altamente specializzati e certificati dalle autorità competenti per eseguire la manipolazione genetica e l’espansione delle cellule.

“Il prelievo deve essere fatto estremamente bene, non ci deve essere la minima contaminazione nel catetere per procedere al passo successivo” specifica Rambaldi.

Attraverso l’introduzione di un gene ricombinante, che viene trasportato da un virus inattivato all’interno del nucleo, si induce l’espressione sulla superficie dei linfociti del Recettore Chimerico dell’Antigene (CAR), grazie al quale i linfociti T modificati sono in grado di riconoscere un antigene specifico presente sulla superficie delle cellule tumorali e legarsi ad esse.

Il paziente viene quindi ricoverato e sottoposto ad una chemioterapia, per abbattere il numero di linfociti circolanti: in questo modo i linfociti T geneticamente modificati potranno espandersi rapidamente nell’organismo del paziente.

Infine, le cellule CAR-T vengono infuse nel paziente in un processo simile ad una trasfusione di sangue.

Dopo l’infusione, i pazienti rimangono ricoverati nel Centro per alcuni giorni (o settimane) per il monitoraggio delle condizioni di salute e degli eventuali eventi avversi.

“Possiamo così ottenere tassi di remissione completa fino all’82% per la Leucemia Linfoblastica Acuta, il tumore più frequente in età pediatrica; tra il 40% e oltre il 50% per i Linfomi non-Hodgkin molto aggressivi (Linfoma diffuso a grandi cellule B, Linfoma a cellule B di alto grado e Linfoma primitivo del mediastino); una risposta completa nel 53% dei pazienti con Linfoma follicolare e nel 67% dei pazienti con Linfoma a cellule mantellari recidivante o refrattario; e un importante miglioramento della sopravvivenza (2 anni per oltre il 50% dei pazienti) nel Mieloma” afferma Rambaldi.

“Sono traguardi straordinari, se si considera che prima dell’avvento di questa cura i tassi erano pari a zero, poiché, come detto, le CAR – T sono somministrate a pazienti che hanno già fallito tutte le altre terapie”.

“E siamo solo nella ‘fanciullezza’ di questo trattamento: speriamo che quando raggiungeremo la ‘maturità’ i tassi arrivino al 70, 80 e magari anche al 100%”, prosegue.

“Nei casi di linfoma aggressivo si sono rivelate molto meglio del trapianto autologo, che è molto tossico per i pazienti”.

“Qui a Bergamo abbiamo trattato finora 82 pazienti, la maggior parte dei quali entrati in studi clinici con CAR –T di nuova generazione”.

“Il requisito fondamentale per un Centro, al fine di poter eseguire la terapia, è che disponga di strutture di accoglienza per chi non è residente in città, come residenze o alberghi” e qui entra in gioco AIL, che grazie ai suoi volontari garantisce alloggi e assistenza ai pazienti.

“L’impiego delle CAR-T e i risultati importantissimi fin qui ottenuti in alcuni tumori del sangue e in pazienti che non avevano più alcuna possibilità terapeutica hanno aperto uno scenario che solo alcuni anni fa era davvero impensabile e innescato una frenetica ricerca di informazioni da parte dei malati e delle loro famiglie”, afferma Giuseppe Toro, Presidente Nazionale AIL.

“Era preciso dovere di AIL mettere a disposizione di pazienti e familiari tutte le informazioni nel modo più esaustivo e corretto possibile. Lo abbiamo fatto con il progetto “CAR-T – Destinazione futuro”, campagna itinerante partita nel 2021. Riteniamo utile continuare a informare i pazienti ematologici e gli operatori sanitari su questa nuova frontiera della medicina che, siamo convinti, aprirà nuovi orizzonti terapeutici per alcuni tumori del sangue”.

Il “laboratorio lombardo” è il punto di osservazione ottimale per rispondere a queste domande e per questo motivo è giunta a Bergamo CAR-T – Destinazione futuro”, campagna itinerante e online promossa da AIL – Associazione Italiana contro Leucemie, linfomi e mieloma e realizzata con il supporto non condizionante di Bristol Myers Squibb: un vero e proprio “viaggio nel futuro” della lotta ai tumori, al quale sono invitati a partecipare pazienti, familiari, caregiver, medici e Istituzioni, articolato in eventi sul territorio e attività digitali finalizzate ad accrescere l’informazione, misurare le aspettative, far emergere bisogni e criticità.

La partecipazione di specialisti e ricercatori allo sviluppo e alla sperimentazione delle terapie sono alcuni fattori che collocano la Lombardia all’avanguardia sul fronte delle CAR-T, rappresentando la grande speranza nel trattamento delle malattie oncologiche e oncoematologiche.

Le CAR-T sono una speranza sempre più concreta per quei pazienti che non rispondono alle terapie convenzionali, ma sollevano anche interrogativi su aspetti quali sicurezza, organizzazione, costi e modalità di accesso: l’impatto economico delle terapie è infatti “enorme”, come sottolinea Rambaldi.

 

 

Le CAR – T per la Leucemia Linfoblastica Acuta

“Di questa neoplasia del sangue ci sono circa 800 casi l’anno, soprattutto in età pediatrica” spiega Federico Lussana, Professore Associato di Ematologia, Dipartimento di Oncologia ed Ematologia Università di Milano e ASST Papa Giovanni XXIII di Bergamo.

“La terapia standard, che consiste nella chemio, è molto lunga, circa tre anni, di cui due di mantenimento”, prosegue, “per cui le CAR – T consentono di accorciare considerevolmente il tempo di cura”.

“Attualmente è disponibile il trattamento per la LLA a cellule B – che rappresenta l’80% dei casi – ma tra poco qui all’ospedale di Bergamo sarà possibile effettuarlo anche per quella a cellule T”.

“I tassi di guarigione sono del 90% per i bambini e del 65% per gli adulti e nel caso di ricadute si può applicare la terapia CAR – T più l’immunoterapia: non sempre è risolutiva, ma siamo solo all’inizio non sempre è risolutiva, ma siamo solo all’inizio dell’evoluzione di questa tecnologia”.

 

 

Le CAR – T nella cura del linfoma

“I linfomi hanno un’incidenza molto più frequente della leucemia” spiega Giuseppe Gritti, Dirigente Medico SC Ematologia, ASST Papa Giovanni XXIII di Bergamo.

“A Bergamo trattiamo circa 300 casi all’anno, di cui 90 sono a grandi cellule B, (nei tre quarti dei casi i linfomi non-Hodgkin derivano linfociti B), ma sono approvate anche per il linfoma mantellare e follicolare”.

“La prognosi è di un 55-60% di risposta completa (contro il 5% della terapia standard), ma i tassi di ricaduta possono arrivare al 50%”.

 

 

Effetti collaterali delle CAR-T

Una delle maggiori criticità che può seguire alla infusione di cellule CAR-T è la sindrome da rilascio di citochine (CRS), per la quale un certo numero di pazienti devono essere trasferiti in reparti intensivi.

“Le citochine sono come degli SMS mandati dalle cellule quando nel corpo c’è un agente patogeno”, dice Fabrizio Fabretti, Direttore SC Anestesia e Rianimazione 3 – T.I. Adulti, ASST Papa Giovanni XXIII.

“A volte – e non conosciamo il meccanismo per cui succede – vengono però colpite anche cellule sane: questa è la cosiddetta tempesta citochinica”.

“Circa il 20-30% dei pazienti trattati con CAR-T vanno incontro a questo effetto collaterale: i pazienti che vediamo da noi presentano una compromissione respiratoria, cardiovascolare e anche renale. Dopo il cortisone, che viene somministrato in reparto, l’intervento terapeutico consiste in un supporto ventilatorio invasivo o non invasivo, farmaci vasopressori come la noradrenalina per sostenere il circolo”.

“In tutti i casi si utilizza un filtro speciale adsorbente che, con l’ausilio di una macchina per la dialisi continua, rimuove l’eccesso di citochine dal sangue diminuendo così l’effetto di rilascio citochinico e favorendo la remissione della sindrome”.

 

 

Tossicità neurologica

“La neurotossicità associata a trattamento con CAR-T, nota con l’acronimo di ICANS (immune effector cell-associated neurotoxicity syndrome), tipicamente è rappresentata da una encefalopatia frontale, che si palesa con disturbi del linguaggio parlato e scritto, tremore, sonnolenza, confusione mentale”, riferisce Marcella Vedovello, Dirigente Medico UOC Neurologia, ASST Papa Giovanni XXIII di Bergamo.

“Il quadro può evolvere fino al coma e associarsi a crisi epilettiche, cefalea, disturbi comportamentali e dispercettivi, deficit focali di tipo parkinsoniano, cognitivo o cerebellare”.

“La neurotossicità si manifesta generalmente entro una settimana dall’infusione delle CAR-T e di solito è reversibile in pochi giorni”.

“La percentuale di pazienti colpiti varia dal 20% fino al 75% dei casi trattati. Il trattamento per i casi lievi consiste in terapie sintomatiche di supporto, quando invece ci si trova di fronte a un grado di severità moderato-severo si utilizza la terapia steroidea endovenosa. In alcuni casi il paziente necessita di supporto ventilatorio o di circolo in ambiente intensivo”.

 

Destinazione futuro

 “Abbiamo la speranza di sviluppare CAR –T per le leucemie mieloidi, per le quali sono già partiti i primi studi clinici, mentre arriveranno presto anche per alcuni tipi di tumori solidi, sarcomi e tumori epiteliali”, conclude Rambaldi.

La campagna CAR-T – Destinazione futuro” ha una landing page dedicata all’interno del sito dell’AIL con tutte le più importanti informazioni relative alle terapie CAR-T, insieme a una mappa dei Centri autorizzati alla somministrazione. Le città dove sono attivi Centri abilitati alla somministrazione ospitano eventi che coinvolgono specialisti, pazienti, caregiver, volontari AIL e i media per fare il punto sullo stato dell’arte sulla terapia CAR-T, le criticità nella Regione, le aspettative e le domande dei pazienti. Le attività di informazione sono arricchite da un video-racconto orale, disponibile sulla landing page di campagna, nel quale Andrea Grignolio, Docente di Storia della Medicina e Bioetica dell’Università San Raffaele di Milano – CNR Ethics narra il percorso di scoperta che ha portato a questo approccio rivoluzionario nel trattamento dei tumori.

L’AIL di Bergamo, con una storia ultraventennale, supporta il percorso di cura dei pazienti e dei loro familiari ed è pronta a collaborare con il Centro bergamasco per monitorare l’efficacia dei trattamenti e supportare la ricerca.

«Da più di vent’anni lavoriamo sul territorio ogni giorno con impegno grazie al prezioso contributo dei nostri volontari e di personale retribuito – chiosa Pierantonio Piazzini, Presidente AIL Bergamo – attualmente la sezione può contare su oltre 60 volontari che operano saltuariamente e una decina che invece sono impegnati tutti i giorni. Il volontariato è una risorsa preziosa e insostituibile. Solo con il costante lavoro di questi meravigliosi volontari riusciamo a portare avanti azioni e attività a supporto dei pazienti e dei loro famigliari, tra queste il servizio navetta per il trasporto dei malati, il servizio di accoglienza dei pazienti e dei loro cari nelle Case alloggio AIL. Durante l’anno i volontari sono impegnati in centinaia di piazze con le campagne Stelle di Natale e Uova di Pasqua che consentono di raccogliere fondi per sostenere la ricerca scientifica e molte altre attività locali che portiamo sul territorio per offrire informazione sulle patologie del sangue e sensibilizzare la popolazione. Una rete capillare che ci permette di mantenere viva l’attenzione nei confronti dei malati ematologici e di reclutare nuovi volontari. Inoltre, AIL Bergamo collabora fattivamente con l’Ematologia dell’ASST Papa Giovanni XXIII. Usufruiamo di due Case alloggio: “Casa del sole” e “Centro di orientamento”, complessivamente organizzate in 34 appartamenti dotati di tutte le necessità e i comfort. Solo nel 2022 abbiamo ospitato circa 60 famiglie per 4.318 giorni di ospitalità. I pazienti e i loro famigliari vengono ospitati per tutto il tempo necessario, senza limiti di tempo e gratuitamente».