Mieloma multiplo, identificati i meccanismi con cui sfugge all’immunoterapia

Il team di ricerca internazionale afferma che i risultati possono aiutare a selezionare i pazienti vulnerabili e portare a nuovi approcci per le terapie future.

I ricercatori del Sylvester Comprehensive Cancer Center presso la Miller School of Medicine dell’Università di Miami fanno parte di un team internazionale di scienziati che ha identificato i meccanismi attraverso i quali alcuni mielomi multipli diventano resistenti alle terapie delle cellule T inizialmente efficaci.

Le cellule T mirate possono essere rese inutili se l’antigene che stanno monitorando muta, essenzialmente scomparendo dallo schermo radar.

I ricercatori riportano mutazioni che ostacolano le immunoterapie progettate per cercare due bersagli nel mieloma multiplo, consentendo ai tumori precedentemente trattati di adattarsi, sfuggire al trattamento e ricadere.

“Riconoscere queste mutazioni e ottenere una comprensione più chiara dei meccanismi di resistenza a queste potenti immunoterapie è fondamentale”, ha detto Francesco Maura, il cui laboratorio di Sylvester conduce ricerche computazionali e traslazionali sul mieloma.

“Questa conoscenza gioca un ruolo cruciale nell’elaborazione di strategie su misura e nel fare scelte informate per quanto riguarda la selezione di prodotti e target per i singoli pazienti”.

Maura è autrice senior di un articolo su Nature Medicine. 

La “deriva antigenica” è ben consolidata come meccanismo che i tumori impiegano per sviluppare resistenza all’immunoterapia.

In questo studio che ha coinvolto 30 pazienti, i ricercatori si sono concentrati sui cambiamenti che si verificano in due potenziali bersagli sulle plasmacellule: l’antigene di maturazione delle cellule B (BCMA) e il membro D del gruppo D del gruppo D del recettore accoppiato alla proteina G.

Le cellule T del recettore dell’antigene chimerico, o cellule CAR-T, e gli “engager bispecifici delle cellule T”, chiamati TCE, sono immunoterapie che possono essere progettate per colpire questi antigeni e hanno mostrato risultati promettenti nel trattamento del mieloma multiplo recidivante o resistente al trattamento.

Nel corso del tempo, tuttavia, e man mano che le cellule tumorali cambiano, l’efficacia spesso diminuisce.

Pochi studi sono stati fatti per identificare le ragioni di questa diminuzione della risposta clinica – e si ritiene che questo sia il primo studio genomico dei meccanismi “intrinseci” delle cellule tumorali che consentono la fuga dell’antigene nei pazienti che hanno avuto una recidiva dopo aver subito questi approcci immunoterapeutici.

“Abbiamo identificato eventi genomici distinti e nuovi responsabili della resistenza alle immunoterapie anti-BCMA e anti-GPRC5D”, ha detto C. Ola Landgren, che conduce ricerche computazionali e traslazionali nel mieloma ed è co-autore dell’articolo di Nature Medicine.

“Un aspetto importante dei nostri risultati è che le mutazioni nel dominio extracellulare del BCMA hanno un impatto distinto: impediscono il legame delle cellule T terapeutiche senza esercitare alcuna influenza sull’espressione della proteina o sulle vie di segnalazione a valle. Questa scoperta ha rivelato che la percentuale di pazienti con mieloma che sperimentano una recidiva a causa della fuga di antigene è considerevolmente più ampia di quanto inizialmente previsto”, ha detto Landgren.

La scoperta di questi eventi mutazionali che precipitano la recidiva del mieloma multiplo sottolinea la necessità critica di sottoporre a screening i pazienti per queste varianti, secondo l’articolo.

Inoltre, “la caratterizzazione dettagliata di queste interazioni di legame consentirà la progettazione razionale di agenti reindirizzatori delle cellule T di prossima generazione e informerà il sequenziamento ottimale e la combinazione di questi approcci immuno-terapeutici”, hanno detto gli autori.