Un potenziale nuovo bersaglio per il trattamento dell’infezione da HIV

 

 

Studi preclinici condotti da ricercatori della Johns Hopkins Medicine si concentrano sul blocco di un enzima che svolge un ruolo cruciale nella replicazione del virus HIV-1.

 

 

I ricercatori della Johns Hopkins Medicine, in collaborazione con i ricercatori del National Institutes of Health, riferiscono che due nuovi studi su topi con un sistema immunitario umanizzato e linee cellulari umane hanno identificato un enzima che svolge un ruolo critico nelle ultime fasi della replicazione dell’HIV.

Questo enzima, chiamato sfingomielinasi-2 neutra (nSMase2), svolge un ruolo importante nel metabolismo dei lipidi del corpo, tipi di grassi naturali presenti nelle cellule.

Quando nSMase2 è stato bloccato o eliminato, l’HIV prodotto era di forma strana, non maturava e non era contagioso.

Alla fine, l’inibizione della nSMasi2 nelle cellule infette da HIV ha provocato la morte della cellula infetta.

Una nuova classe di composti antiretrovirali sviluppati alla Johns Hopkins che bloccano nSMase2 promettono di far avanzare il potenziale per il trattamento delle infezioni da HIV non solo sopprimendo la replicazione dell’HIV, ma anche uccidendo le cellule infette.

I risultati sono stati esposti in un paio di studi pubblicati il 5 luglio sulla rivista Proceedings of the National Academy of Sciences.

HIV-1 è il tipo più comune di HIV che attacca il sistema immunitario e porta all’AIDS. Il virus prende il controllo e distrugge alcuni globuli bianchi, comprese le cellule T CD4 +.

Non esiste una cura per l’HIV, ma i farmaci antiretrovirali possono sopprimere la replicazione del virus e prevenire la progressione verso l’AIDS.

Tuttavia, se le persone smettono di prendere i loro farmaci, il virus inizia a replicarsi di nuovo. Poiché il virus ha bisogno di una copertura protettiva per infettare altre cellule, questi studi hanno focalizzato una nuova attenzione sulla biologia e l’attività che crea questo “involucro virale”.

“Il genoma dell’HIV è molto piccolo, quindi per replicarsi, dirotta ogni sorta di macchinario cellulare. La sfingomielinasi-2 neutra è un pezzo di questo meccanismo dirottato che abbiamo scoperto essere assolutamente essenziale per l’HIV per replicarsi correttamente “, afferma Norman Haughey,  professore di neurologia presso la Johns Hopkins University School of Medicine e co-autore corrispondente di entrambi gli studi.

Per il primo degli studi appena riportati, i ricercatori si sono basati su precedenti osservazioni del ruolo dell’enzima nSMasi2.

Questo enzima cellulare scompone i grassi complessi nelle membrane cellulari in forme più semplici chiamate ceramidi.

Questo processo aiuta a creare una piattaforma su cui possono formarsi nuove particelle virali. Quando il virus lascia la cellula, prende una parte della membrana della cellula come propria copertura.

La ceramide, un tipo specifico di grasso in questo rivestimento, sembra essere cruciale per le fasi finali della riproduzione del virus.

“Mostriamo in questi articoli che se prendiamo di mira l’enzima nSMase2 in una cellula che produce il virus, cambia la composizione lipidica della particella virale, e questo blocca la maturazione del virus e quindi l’infettività del virus”, afferma Eric Freed, co-autore corrispondente di entrambi gli studi e direttore del Programma di dinamica e replicazione dell’HIV presso il Center for Cancer Research presso il National Cancer Institute all’interno del National Institutes of Health.

Il secondo studio ha testato un composto sperimentale inibitore di nSMase2 chiamato PDDC su topi con sistema immunitario simile a quello umano che sono stati infettati dall’HIV.

Il composto ha ridotto i livelli di HIV nel sangue a livelli non rilevabili, simile all’attuale trattamento utilizzato dalle persone con HIV.

Quando il trattamento regolare è stato interrotto, l’HIV è tornato rapidamente. Tuttavia, con PDDC, l’80% degli animali trattati non ha avuto un rimbalzo nell’HIV.

Haughey dice che il composto sembra colpire e uccidere le cellule che l’HIV ha bisogno di riprodursi, impedendo al virus di infettare altre cellule.

“Anche dopo quattro decenni di ricerca, ci sono ancora parti del ciclo di replicazione dell’HIV che non comprendiamo. Questi studi aggiungono una conoscenza critica di come l’HIV si replica”, afferma Freed.

Haughey aggiunge che i loro risultati offrono la prima dimostrazione dell’uso di un bloccante nSMase2 per smettere di replicare attivamente l’HIV nelle cellule viventi e il primo bersaglio antiretrovirale in grado di uccidere le cellule infette.

“Stiamo parlando di un nuovo obiettivo che ha il potenziale per un nuovo approccio terapeutico per il trattamento dell’infezione da HIV”, afferma Haughey.

“Abbiamo ancora molta strada da fare, questo è solo un pezzo del puzzle. Questo enzima è un piede nella porta per comprendere meglio la composizione lipidica virale nelle ultime fasi del ciclo di replicazione”, ha avvertito Freed, poiché molti altri studi preclinici devono essere fatti prima di qualsiasi tentativo di utilizzare inibitori della nSMasi2 nelle persone infette da HIV.

Immagine fornita da Abdul Waheed, Ph.D., NIH