Identificata un’isoforma della proteina tumorale p63 che induce l’artrite reumatoide ed è presa di mira dal metotrexato.
L’artrite reumatoide (RA) è una malattia autoimmune caratterizzata da deterioramento articolare. Gli esiti clinici dei pazienti con AR attiva possono essere migliorati utilizzando farmaci antireumatici, come il metotrexato (MTX).
Molti pazienti si affidano all’MTX per limitare il danno articolare distruttivo e la disabilità funzionale tipica dell’AR.
Sebbene il farmaco sia un antagonista dell’acido folico, i suoi meccanismi precisi nei pazienti con AR sono in gran parte sconosciuti.
Ricerche precedenti suggeriscono che MTX colpisce anche un tipo di globuli bianchi chiamati cellule T CD4.
Si ritiene che queste cellule svolgano un ruolo nello sviluppo dell’AR, in particolare l’equilibrio tra l’attivazione delle cellule T helper produttrici di interleuchina-17 (Th17) e la T regolatoria CD4 (Treg).
I ricercatori sospettano che MTX colpisca le cellule T CD4 sopprimendo l’attività delle cellule T e aumentando le cellule Treg, ma i suoi effetti specifici oltre al metabolismo dei folati rimangono poco chiari.
Recentemente, un gruppo di ricercatori ha scoperto che MTX prende di mira la proteina tumorale p63 (TP63) nelle cellule T CD4.
I loro risultati sono stati pubblicati online il 22 maggio 2023 nel volume 8 della rivista JCI Insight.
“Eravamo desiderosi di profilare l’espressione genica prima e dopo il trattamento con MTX poiché il farmaco probabilmente prende di mira le cellule CD4T e poco si sa sulla sua influenza sull’espressione genica nei pazienti con AR attiva”.
I ricercatori hanno utilizzato il profilo del DNA microarray di cellule T CD4 umane da pazienti con AR per capire come MTX influenza l’espressione genica.
Hanno anche usato il knockdown genico – una tecnica molecolare per sopprimere un gene bersaglio – e il sequenziamento dell’RNA (RNA-Seq) per convalidare la funzione genica.
I ricercatori hanno scoperto che TAp63, un’isoforma proteica di TP63, era altamente espressa nelle cellule Th17 umane e di topo.
“I pazienti che hanno ricevuto il trattamento con MTX avevano un’espressione di RNA messaggero TAp63 significativamente più bassa nelle loro cellule CD4T. MTX ha anche soppresso le proteine TAp63 nelle cellule Th17 umane e di topo. La soppressione di TAp63 nelle cellule Th17 di topo ha portato al miglioramento dell’artrite autoimmune nei topi”.
I dati di RNA-Seq e knockdown genico hanno rivelato che un altro gene, FOXP3, il regolatore principale delle cellule Treg, è stato preso di mira da TAp63.
Quando TAp63 è stato “abbattuto” nelle cellule Treg, l’espressione della proteina Foxp3 è aumentata. Eseguendo un test reporter, i ricercatori hanno confermato che TAp63 era legato al potenziatore FOXP3 e lo hanno soppresso.
Insieme, questi risultati suggeriscono che TAp63 è strettamente legato all’equilibrio della differenziazione delle cellule Th17 e Treg. Pertanto, l’inibizione di TAp63 potrebbe migliorare la funzione soppressiva delle cellule Treg e limitare l’AR autoimmune.
Questi risultati rivelano un robusto meccanismo per l’azione di MTX e mostrano come le cellule Treg possono essere conservate nell’AR. Dimostrano anche il potenziale di TAp63 come nuovo bersaglio terapeutico per l’AR.
Il team è stato guidato dal Dr. Akiro Suto, professore associato presso il Dipartimento di Allergia e Immunologia Clinica presso la Graduate School of Medicine, Chiba University, e l’Institute for Advanced Academic Research presso la Chiba University. Comprendeva anche il Dr. Kensuke Suga, il Dr. Shigeru Tanaka e il Dr. Hiroshi Nakajima del Dipartimento di Allergia e Immunologia Clinica presso l’Università di Chiba e il Dr. Osamu Ohara del Dipartimento di Genomica Applicata presso il Kazusa DNA Research Institute.
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