È un inibitore orale di MET in singola somministrazione giornaliera per carcinoma polmonare avanzato non a piccole cellule con alterazioni che causano skipping di METex14.
Quando la chemioterapia fallisce, per i pazienti affetti da carcinoma polmonare non a piccole cellule (NSCLC) avanzato con alterazioni del gene MET, è ora disponibile anche in Italia il nuovo trattamento orale con tepotinib, in singola somministrazione giornaliera, farmaco specifico per questa alterazione genetica.
“Nel 60% dei casi di tumore al polmone è possibile identificare un’alterazione genetica responsabile del carcinoma” spiega Professor Filippo de Marinis, Direttore della Divisione di Oncologia Toracica dell’Istituto Europeo di Oncologia e Presidente AIOT – Associazione Italiana Oncologia Toracica.
Le mutazioni di MET, si registrano nel 3-4% dei casi di NSCLC e nella malattia avanzata sono associate ad una prognosi sfavorevole.
“La mutazione del gene MET, cioè il recettore del fattore di crescita epatocitario, peggiora la prognosi” continua il professore, “perché producendo in maniera eccessiva la proteina per cui codifica, contribuisce alla trasformazione tumorale, essendo coinvolto nei processi di sopravvivenza della cellula, invasione e metastatizzazione, oltre all’angiogenesi del tumore stesso”.
Le persone colpite da questa forma tumorale hanno in genere più di 70 anni e sono sia uomini sia donne, di cui circa la metà con una storia di tabagismo attiva o pregressa. Un carcinoma che non colpisce solo i fumatori, quindi.
Tepotinib è un inibitore orale altamente selettivo della proteina prodotta dal gene MET e ha dimostrato una marcata attività antitumorale in pazienti adulti con NSCLC avanzato o metastatico, con alterazioni associate a skipping di METex14.
“Grazie ai progressi della ricerca, negli ultimi anni è stato possibile identificare diverse mutazioni molecolari per il tumore al polmone” afferma la Professoressa Silvia Novello, Professore Ordinario di Oncologia medica, Dipartimento di Oncologia, Università degli Studi di Torino e Presidente di WALCE – Women Against Lung Cancer in Europe.
“Questo ha consentito una caratterizzazione sempre più precisa dei sottotipi di tumore in base al profilo delle mutazioni genetiche, portando ad un cambiamento nell’approccio terapeutico, divenuto mirato e personalizzato, e quindi caratterizzato da un maggior beneficio clinico”.
“L’obiettivo di quella che così è definita medicina di precisione è arrivare sopra al 50% di sopravvivenza a cinque anni”.
Lo studio clinico
L’efficacia e la sicurezza di tepotinib sono state valutate nel corso di uno studio clinico multicentrico a braccio singolo, in aperto, non randomizzato multicoorte (VISION).
I dati dell’analisi primaria dello studio VISION sono stati pubblicati su The New England Journal of Medicine e hanno mostrato risposte consistenti e durature di tepotinib, sia in pazienti adulti naïve al trattamento, sia in pazienti precedentemente trattati.
L’endpoint primario è stato la percentuale di risposta obiettiva (ORR – Objective Response Rate), confermata dai criteri di valutazione RECIST (Response Evaluation Criteria in Solid Tumor); ulteriori misure di efficacia sono state la durata della risposta (Duration of Response – DoR), la sopravvivenza libera da malattia (Progression Free Survival – PFS), oltre alla sopravvivenza complessiva (Overall Survival – OS).
Nello studio VISION, nei pazienti che hanno ricevuto Tepotinib per la terapia di seconda linea o linea successiva si è registrato un ORR del 44,2% dei casi, una DoR e PFS mediana rispettivamente di 11,1 e 11,0 mesi. Inoltre, l’OS mediana è stata di 19,9 mesi.
“In generale, se trattato con la sola chemioterapia, il NSCLC offre un’OS di circa 12 mesi” dichiara De Marinis, “mentre con questa terapia la sopravvivenza è stata raddoppiata, arrivando a due anni”.
“Il 44% dei pazienti ha dunque risposto alla terapia, con riduzione di malattia mantenuta per ben 11 mesi” prosegue.
Quando si può somministrare il farmaco
La registrazione e rimborsabilità del farmaco è per i pazienti che richiedono una terapia sistemica a seguito di un trattamento precedente con immunoterapia e/o chemioterapia a base di platino.
“Confidiamo che in futuro il trattamento possa passare dalla seconda linea, cioè ad essere applicato solo dopo il fallimento di chemio o immunoterapia, alla prima linea” auspica De Marins.
“Lo studio VISION, infatti, è stato fatto anche su pazienti che non avevano fatto precedenti terapie, oltre a quelli già sottoposti a chemio”.
Gran parte dei pazienti con NSCLC di nuova diagnosi è in stadio avanzato: la proporzione di pazienti con NSCLC con malattia in stadio IV alla diagnosi è pari a 47% – 55% mentre in stadio III alla diagnosi è pari a 25% – 30%.
“Lo stadio IV, quello metastatico, è il più difficile da trattare – continua de Marinis – oggi, tuttavia, la chemioterapia tradizionale che, ricordiamo, non riesce a ridurre significativamente il rischio di recidive, non rappresenta l’unica possibilità”.
“Tra i farmaci a bersaglio molecolare, tepotinib consente di disegnare un nuovo percorso terapeutico mirato per i pazienti con alterazioni genetiche METex14, che sono particolarmente difficili da trattare e con una prognosi sfavorevole. Tutto ciò massimizzando il beneficio clinico, a fronte di un profilo di sicurezza gestibile.”
Biopsia liquida e diagnosi mutazioni molecolari
“Un altra cosa positiva dello studio VISION è che l’identificazione delle mutazioni è stata rilevata nei campioni tumorali prelevati chirurgicamente (biopsia tissutale) ma anche dal plasma (biopsia liquida)” spiega Silvia Novello.
“Anche se la biopsia liquida per i momento non è nella pratica clinica, abbiamo constatato la sua utilità nella fase diagnostica” prosegue.
“Dovrebbe essere usata in modo complementare, anche perché il materiale tissutale utilizzato estratto dalle biopsie è veramente poco per le complesse tecniche di estrazione di DNA e RNA per tutte le varianti e i marker fino ad oggi scoperti”.
“Attualmente la profilazione genetica è eseguita solo al fallimento della terapia di prima linea” fa eco De Marinis, “ma andrebbe effettuata all’inizio, al momento della diagnosi, per disegnare da subito una strategia clinica efficace”.
“L’introduzione in Italia di tepotinib nella pratica clinica consente di rispondere ad un urgente bisogno terapeutico insoddisfatto – ha dichiarato Jan Kirsten, Presidente e Amministratore Delegato, Healthcare, Merck Italia. Siamo per questo lieti di poter mettere a disposizione dei professionisti della salute e dei loro pazienti una soluzione terapeutica in grado di apportare un importante cambiamento nella gestione di una patologia così grave. Con tepotinib si è, infatti, riusciti a individuare una nuova terapia mirata per il carcinoma polmonare, aggiungendo un nuovo “tassello” all’armamentario terapeutico contro una delle più insidiose malattie oncologiche.
Quello di trovare risposte ad importanti unmet need è un impegno che l’azienda ha preso con i propri pazienti e ci spinge a proseguire con passione l’impegno nella ricerca oncologica, per poter offrire sempre più soluzioni all’avanguardia, in grado di migliorare e prolungare significativamente la vita delle persone”.
Con la prima approvazione ricevuta in Giappone nel marzo 2020, tepotinib è stato il primo inibitore orale di MET al mondo a ricevere un’approvazione regolatoria per il trattamento del NSCLC avanzato con alterazioni del gene MET.
Il farmaco ha poi ricevuto l’approvazione per questa indicazione dall’FDA nel febbraio 2021 e dall’EMA nel febbraio 2022.
