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È una sorta di “colesterolo buono sitetico”, che negli studi di fase II ha mostrato riduzione della cascata infiammatoria e rilevante effetto protettivo sulla funzionalità endoteliale.
La sepsi, patologia potenzialmente letale provocata da una risposta abnorme dell’organismo alle infezioni, è la terza causa di morte nel mondo e colpisce ogni anno 26 milioni di persone, causandone il decesso di ben 13.
Come spiega Loreto Gesualdo, Professore Ordinario, Responsabile dell’Unità di Nefrologia, Dialisi e Trapianto, Università degli Studi Aldo Moro di Bari, “è causata da batteri multiresistenti ai farmaci e pertanto attualmente non esistono trattamenti approvati per i pazienti settici, ad alto rischio di sviluppare un’insufficienza renale acuta: in pratica non ci sono cure che funzionano completamente”.
Ma una speranza, per salvare più vite possibile da questa condizione clinica, arriva da un nuovo farmaco in via di sviluppo, che si basa su una molecola che è una sorta di “colesterolo buono” sintetico.
ABIONYX Pharma, azienda biotecnologica di nuova generazione, dedicata alla scoperta e allo sviluppo di terapie innovative, ha comunicato che lo Studio Clinico pilota di Fase 2a che ha valutato CER-001 come trattamento per i pazienti settici ad alto rischio di sviluppare un’insufficienza renale acuta (AKI) ha raggiunto il proprio obiettivo primario.
“Siamo entusiasti nel condividere i risultati di questo Studio pilota di Fase 2a che valuta CER-001 in pazienti settici ad alto rischio di sviluppare un danno renale acuto” ha dichiarato Loreto Gesualdo, Principal Investigator dello Studio RACERS.
“Lo Studio mostra risultati positivi e promettenti su una serie di obiettivi primari e secondari: CER-001 è stato in grado di rimuovere le endotossine, modulare la tempesta di citochine e fornire una protezione all’endotelio, lo strato di cellule che riveste dall’interno i vasi sanguigni”.
“La tendenza a ridurre il danno renale, così come la necessità di dialisi e la permanenza in terapia intensiva, evidenzia la potenziale importanza clinica di questi risultati. Ridurre lo stato di infiammazione significa infatti ridurre la mortalità“.
Un taxi per rimuovere le lipoproteine tossiche
Una delle caratteristiche metaboliche delle infezioni batteriche (come la sepsi) o virali (come la sars-Cov-2) è la forte diminuzione delle lipoproteine circolanti e in particolare delle lipoproteine ad alta densità (HDL) con la loro principale proteina contenente l’apolipoproteina A-I (apoA-I).
Questo farmaco svolge un’importante azione: si lega all’LPS – una lipoproteina di produzione batterica che stimola l’infiammazione – e la porta dove può essere smaltita.
“Il farmaco si comporta come un taxi” prosegue il professore “perché, dopo essere stato prodotto a livello del fegato, circola nel sangue, mette ‘a bordo’ queste tossine lipidiche LPS, ritorna nel fegato dove le scarica e dove vengono espulse”.
È un prodotto biologico basato su un ricombinante naturale chiamato ApoA-I, la lipoporoteina più abbondante del colesterolo HDL, che svolge attività antinfiammatoria.
“Il mio gruppo di ricerca ha notato che nella letteratura scientifica si riporta che l’infiammazione acuta in corso di sepsi si accompagna con la riduzione dei livelli circolanti di HDL: abbiamo pensato quindi usare un colesterolo sintetico che supplisse alla mancanza di quello naturale, vale a dire la proteina ApoA-I che rimuove LPS tossico”.
“Abbiamo disegnato quindi studi prima in vitro e poi in un modello sperimentale suino di sepsi indotta”.
Una storia nata a Milano
Ma come si è arrivati a questi risultati? “L’idea di utilizzare le HDL come farmaci risale al secolo scorso, quando all’Università di Milano, alla fine degli anni ’70, fu scoperta l’apoA-I Milano, una variante naturale dell’apoA-I” dichiara Laura Calabresi, Professore Ordinario di Farmacologia e Coordinatore Scientifico del Centro E. Grossi Paoletti dell’Università di Milano.
“È stato grazie allo studio apripista di Cesare Sirtori che oggi è possibile creare colesterolo sintetico, cioè nanoparticelle che mimano l’HDL”.
“CER-001 infatti è composta da particelle a forma di dischetti e i promettenti risultati ottenuti con CER-001 nella sepsi supportano l’uso terapeutico delle HDL sintetiche, che mimano le proprietà delle HDL plasmatiche, non solo nelle malattie cardiovascolari, ma anche negli stati infiammatori acuti“.
Lo studio clinico di fase II
Lo Studio RACERS ha incluso 20 pazienti con sepsi da batteri gram-negativi, ad alto rischio di insufficienza renale acuta, a causa degli elevati livelli di attività dell’endotossina e del declino della funzione di uno o più organi.
I pazienti hanno ricevuto il trattamento standard o in associazione ad uno dei tre regimi di dosaggio di CER-001 (cinque pazienti per gruppo).
L’obiettivo principale di questo Studio pilota è stato quello di verificare se l’uso di CER-001 a diverse dosi, in combinazione con il trattamento standard (Standard Of Care), fosse sicuro ed efficace, fornendo una potenziale nuova strategia di trattamento per i pazienti settici, riducendo la risposta infiammatoria all’endotossina e prevenendo la progressione verso l’AKI, secondo i criteri KDIGO (Kidney Disease: Improving Global Outcomes), nonché la sicurezza e la tollerabilità delle diverse dosi utilizzate, con l’obiettivo di individuare la dose ottimale di CER-001.
Il razionale di Abionyx è stato quello di ripristinare, utilizzando CER-001, i livelli di apoA-I per ristabilire tutte le 4 funzionalità di questa lipoproteina e, quindi, i suoi potenziali benefici nella sepsi.
Lo Studio pilota RACERS ha dimostrato (per la prima volta in uno studio pilota sull’uomo) che il recupero di un livello normale di apoA-I nel paziente arresta la tempesta di citochine e migliora gli esiti clinici.
CER-001 ha fatto riscontrare una riduzione rapida e sostenuta dei livelli di endotossina e una riduzione della cascata infiammatoria o “tempesta di citochine” rispetto al solo Standard Of Care, un significativo effetto protettivo sui biomarcatori endoteliali e una tendenza a una riduzione dei giorni di permanenza in terapia intensiva, minore necessità di supporto funzionale degli organi e migliore sopravvivenza a 30 giorni.
“Abbiamo osservato riduzione del danno d’organo in 15 dei 20 pazienti dello studio e ora stiamo disegnando lo studio di fase III che vedrà arruolati tra i 200 e 400 individui” conferma Gesualdo.
La valutazione dei dati di sicurezza, insieme a quelli farmacocinetici e farmacodinamici, ha fornito indicazioni per il regime di dosaggio che verrà utilizzato negli studi successivi.
“In questo Studio pilota, CER-001 ha dimostrato di ridurre direttamente l’endotossina e di inibire l’infiammazione, limitando la spirale negativa che spesso colpisce i pazienti settici – ha aggiunto Connie Peyrottes, Vicepresidente senior per lo sviluppo clinico di ABIONYX Pharma – L’ampio effetto pleiotropico del nostro bioprodotto apoA-I è in grado di colpire molti aspetti della malattia settica, anziché concentrarsi su una singola fase del processo infiammatorio. Gli endpoint primari e secondari hanno mostrato i benefici della terapia con CER-001 in aggiunta ai trattamenti standard. I risultati positivi di questo Studio di Fase 2a dimostrano che CER-001 ha il potenziale per cambiare radicalmente la storia delle malattie gravi, caratterizzate da infiammazione e insufficienza d’organo in diverse indicazioni cliniche ad alto tasso di mortalità, che continuano ad avere elevate esigenze mediche insoddisfatte”.
“Le straordinarie conclusioni di questo Studio di Fase 2a confermano che CER-001 può potenzialmente trattare la sepsi e altre gravi malattie infiammatorie acute – ha concluso Michael Davidson, Presidente del comitato scientifico consultivo di ABIONYX – Questi risultati sono coerenti con quelli pubblicati in precedenza per il COVID-19 e aprono un nuovo capitolo nello sviluppo di CER-001 nel campo della terapia a breve termine per le patologie acute“.
La sicurezza e l’efficacia osservate in RACERS sono coerenti con i dati storici, compresi i risultati clinici di CER-001 nel COVID-19, pubblicati di recente sulla rivista scientifica “Frontiers in Medicine”, nel settembre 2022. Il potenziale uso di CER-001 nei pazienti settici è attualmente in fase di sviluppo clinico.
Questi dati saranno discussi con le Autorità regolatorie Europee e Statunitensi nel corso dell’anno, al fine di progettare una strategia di sviluppo clinico e regolatorio appropriata per questo stato patologico, che attualmente non ha a disposizione opzioni terapeutiche.
