Per trattare i pazienti meglio possibile è necessario comprendere il meccanismo della malattia: gli scienziati hanno identificato un nuovo meccanismo patogeno per l’insorgenza.

 

MODY tipo 3 (MODY3) è una forma ereditaria monogenica di diabete, causata da un difetto genetico nel gene HNF1A. Il risultato è un fallimento progressivo delle cellule beta (β) che porta all’insorgenza della malattia con glicemia alta, chiamata anche iperglicemia.

Perché le mutazioni in HNF1A portano al diabete MODY3? Un gruppo di ricerca guidato da Henrik Semb, direttore dell’Institute of Translational Stem Cell Research (ITS) presso l’Helmholtz Diabetes Center di Helmholtz Munich, si è focalizzato su questa domanda e potrebbe identificare un nuovo meccanismo patogenetico per l’insorgenza del diabete in MODY3. I risultati sono stati ora pubblicati sulla rivista Cell Stem Cell.

Da un punto di vista medico, ci sono diversi tipi di diabete. Il diabete ad esordio maturo dei giovani (MODY) è una rara forma monogenetica (causata dall’ereditarietà di una singola mutazione genetica) di diabete che rappresenta l’1-2% dei casi di diabete.

MODY3 è la forma più comune di diabete monogenico nella popolazione caucasica ed è causata da mutazioni nel fattore di trascrizione HNF1A.

I pazienti sviluppano progressivamente iperglicemia, caratterizzata da un alto livello di zucchero nel sangue, a causa di una secrezione di insulina perturbata dalle cellule β. Tuttavia, la patogenesi, cioè come si sviluppa la malattia, è ancora sconosciuta.

Il ricercatore Henrik Sem e il suo team hanno utilizzato cellule staminali derivate dal paziente per studiare perché le mutazioni in HNF1A portano progressivamente al diabete in MODY3.

Gli scienziati hanno identificato un nuovo meccanismo patogeno per l’insorgenza del diabete MODY3. La mutazione MODY3 studiata ha causato ipersecrezione di insulina da β cellule. Una scoperta chiave, che contribuirà a prevenire che i portatori della mutazione diventino diabetici.

Depolarizzazione della membrana più efficiente nelle cellule β MODY3

Il fenotipo dei pazienti con MODY3 è molto eterogeneo, il che si riflette, tra le altre cose, in un’età molto variabile all’esordio della malattia. Nonostante i molti sforzi nel tentativo di comprendere il meccanismo alla base della malattia di MODY3, i determinanti dell’insorgenza della malattia sono poco conosciuti.

Una migliore comprensione di ciò che scatena il diabete nei pazienti MODY3 apre a trattamenti mirati che ritardano o addirittura prevengono la malattia.

Utilizzando cellule staminali pluripotenti indotte specifiche per il paziente (iPSC), i primi autori Florian Hermann e Maya Kjærgaard e i loro colleghi hanno ricapitolato la sensibilità alla secrezione di insulina all’agente depolarizzante di membrana sulfonilurea, un fenomeno comunemente osservato nei pazienti MODY3.

Inaspettatamente, le cellule β HNF1A+/R272C specifiche per il paziente MODY3 hanno mostrato un’eccessiva secrezione di insulina sia in vitro che in vivo dopo il trapianto nei topi.

Coerentemente, è stata identificata una tendenza all’aumento del peso alla nascita nei portatori umani della mutazione HNF1A rispetto ai fratelli sani.

La ridotta espressione dei canali del potassio, in particolare il canale KAPT, nelle cellule β MODY3, ha aumentato la segnalazione del calcio. Inoltre, il salvataggio del fenotipo dell’ipersecrezione insulinica mediante targeting farmacologico dei canali del potassio sensibili all’ATP o dei canali del calcio attivati a bassa tensione, suggerisce che una depolarizzazione di membrana più efficiente è alla base dell’ipersecrezione di insulina nelle cellule β MODY3.

Approfondimenti cruciali per prevenire o ritardare l’insorgenza del diabete

Lo studio evidenzia l’importanza delle iPSC specifiche per il paziente come piattaforma per lo studio dei meccanismi precoci della malattia che aprono la strada alla medicina personalizzata.

I risultati sottolineano l’importanza dell’identificazione precoce dell’iperinsulinemia nei portatori della mutazione HNF1A.

L’iperinsulinemia è una condizione con concentrazione anormalmente elevata di insulina nel sangue. Ciò porta a livelli ridotti di zucchero nel sangue, che se troppo bassi possono essere pericolosi per la vita.

Con questa scoperta, i ricercatori di Henrik Semb hanno aperto la strada a ulteriori indagini per verificare se i trattamenti per prevenire l’iperinsulinemia – come diete o farmaci – nei neonati portatori di mutazioni HNF1A ritarderanno o addirittura impediranno l’insorgenza del diabete MODY3 più tardi nella vita.

 

Immagine: Chenglei Tian & Henrik Semb