Sindrome di Dravet: fenfluramina ha ottenuto la rimborsabilità in Italia

 

Il farmaco è il primo e più importante passo nel trattamentodi questa rara malattia encefalica, che colpisce i bambini con crisi epilettiche non curabili attraverso i normali medicinali.

Fenfluramina, farmaco di UCB indicato nel trattamento delle crisi epilettiche associate alla Sindrome di Dravet in aggiunta ad altri farmaci anticrisi per pazienti di età pari o superiore ai due anni, ha ottenuto la rimborsabilità in Italia.

Approvato nel luglio 2020 dall’FDA tramite un processo di revisione prioritaria e nel gennaio 2021 dall’EMA, in precedenza il farmaco aveva ottenuto dall’Autorità Statunitense la designazione di farmaco orfano e di Breakthrough Therapy.

Ma che cos’è la Sindrome di Dravet? Risponde Antonino Romeo, Primario Emerito dell’UOC Neurologia Pediatrica e Centro Regionale per l’Epilessia dell’Ospedale Fatebenefratelli di Milano: “è un raro tipo di epilessia, che colpisce un neonato ogni 20.000 circa, causata dalla mutazione di un gene”.

La diagnosi non è sempre rapida. Romeo cita casi che hanno impiegato anche 12 anni per essere diagnosticati: “dovrebbe essere fatta entro il primo anno di vita e quella clinica deve essere confermata da quella genetica, per avere la certezza di che tipo di epilessia si tratti”.

“La mutazione non viene trasmessa dai genitori, si tratta di un difetto genetico che sorge ex novo e che provoca crisi epilettiche con febbre, refrattarie i farmaci anti epilettici”.

Finora, infatti, non restava molto da fare ai genitori dei figli colpiti da questa patologia, al momento dell’insorgenza delle crisi. Ne sa qualcosa Isabella Brambilla, Presidente Dravet Italia Onlus e mamma: “dobbiamo sorvegliare i piccoli costantemente, 24 ore al giorno, poiché questa è una malattia cronica per la quale non esiste purtroppo ancora una cura”.

Gli incidenti e i traumi causati da cadute durante gli attacchi possono infatti provocare contusioni e danni importanti, se non addirittura essere fatali in qualche caso, come racconta lei stessa.

Professoressa Francesca Darra, Responsabile dell’U.O.C. di Neuropsichiatria Infantile dell’Azienda Ospedaliera Universitaria Integrata di Verona, aggiunge che il 17% dei bambini colpiti non raggiunge l’età adulta.

“Poiché le crisi possono durare anche 30 minuti, i genitori sono costretti a vietare tutte quelle attività che possono scatenarle” spiega Simona Borroni, Presidente Associazione Gruppo Famiglie Dravet Onlus. “Importantissimo, perché l’incidenza della SUDEP (la morte improvvisa nelle crisi) è molto più alta che in altre forme di epilessia” aggiunge.

“Ridurre la frequenza delle crisi è il primo e più importante passo nel trattamento dei bambini affetti da Sindrome di Dravet, indipendentemente dall’età – dichiara Romeo – Gli Studi sulla fenfluramina hanno dimostrato una diminuzione clinicamente significativa dal punto di vista statistico della frequenza delle crisi. Per questo motivo, l’immissione sul mercato di un farmaco innovativo come questo porterà a un miglioramento della qualità della vita dei bambini colpiti da questa rara sindrome, che non presenta solo il problema delle crisi ma ha molte altre connotazioni, come il ritardo cognitivo, la difficoltà del linguaggio, problemi ortopedici, disturbi del sonno e soprattutto problematiche comportamentali”.

“Fenfluramina per questo tipo di patologia è indubbiamente una carta in più per migliorare la qualità di vita dei pazienti – dichiara Darra – Il farmaco ha, infatti, ottenuto risultati molto brillanti nel controllare le crisi in una sindrome rara come quella di Dravet, caratterizzata da un’epilessia molto complessa farmaco-resistente”.

“In uno studio su 51 pazienti, in oltre il 50%i si è ottenuta una riduzione del 75% delle crisi, con una risposta duratura nel tempo, e oltre a ciò si è avuta una quota di pazienti liberi da crisi. Risultati, questi, molto importanti, perché cambiano totalmente la qualità di vita del paziente e delle famiglie e hanno una ricaduta estremamente positiva su altri aspetti che fanno parte della patologia: il disturbo del comportamento, le problematiche cognitive, ecc.”.

“Per quanto riguarda il meccanismo d’azione di fenfluramina – continua la Professoressa Darra – c’è sicuramente un’azione antiepilettica per effetto serotoninergico, e un’azione modulante in senso positivo sul recettore Sigma 1, sui meccanismi di neuro protezione e sugli aspetti cognitivi e comportamentali”.

“Appare evidente – conclude il Professor Romeo – l’enorme impatto sulle famiglie, che convivono quotidianamente con la malattia. Per questo motivo, avere a disposizione un presidio farmacologico che consente una diminuzione della frequenza di queste crisi, con conseguente miglioramento delle performance cognitive e comportamentali produce un effetto positivo sulla gestione in ambito familiare e anche scolastico”.

Il dossier, che ha portato al parere positivo delle Autorità Regolatorie, ha incluso i risultati positivi di due studi randomizzati e controllati di Fase 3 (Studio 1 e Studio 2), insieme a un’analisi intermedia di uno studio di estensione a lungo termine in corso e a marchio aperto, che ha coinvolto un totale di 330 pazienti con sindrome di Dravet.

Questi studi hanno dimostrato che il trattamento additivo con fenfluramina ha fornito una riduzione altamente significativa dal punto di vista statistico e clinicamente significativa della frequenza delle crisi convulsive rispetto al placebo, ed è stato generalmente ben tollerato.

In uno degli studi (Studio 2), tutti i soggetti sono stati trattati con un regime di base che comprendeva lo stiripentolo, con un miglioramento significativo osservato per fenfluramina rispetto al placebo. Lo studio di estensione a lungo termine, in aperto, ha dimostrato un’efficacia duratura, con pazienti trattati per un massimo di tre anni con fenfluramina.

Gli eventi avversi più comunemente riportati durante questi trial sono stati diminuzione dell’appetito, diarrea, piressia, stanchezza, infezione delle vie respiratorie superiori, letargia, sonnolenza e bronchite. Nessun paziente ha sviluppato eventi avversi cardiovascolari .

“I bisogni medici insoddisfatti della nostra comunità sono enormi – dichiara Simona Borroni – Chi è affetto da Sindrome di Dravet non risponde uniformemente alle terapie disponibili. La reazione ai farmaci è imprevedibile e la maggior parte dei pazienti è sottoposta a importanti politerapie farmacologiche che comportano effetti collaterali, e che non consentono il controllo delle crisi epilettiche. In media i pazienti assumono tre farmaci, ma a volte arrivano anche a cinque o sei. Per questo motivo applaudiamo ogni nuova opportunità terapeutica che possa offrire un valore aggiunto e rappresentare un passo avanti per migliorare il controllo delle crisi, abbattendo i limiti che le crisi stesse pongono per lo svolgimento di una vita sociale piena. Auspichiamo, inoltre, – continua Borroni – che il miglior controllo delle crisi porti benefici anche sulle altre comorbidità associate”.

“Per il futuro ci auguriamo che la Ricerca conduca maggiori studi anche sui pazienti adulti, per consentire a questa parte della popolazione con Sindrome di Dravet di beneficiare delle nuove terapie secondo dei dosaggi adeguati – continua Borroni – Considerata, poi, anche la diversa espressione clinica della malattia nelle singole persone, riteniamo sia importante lo studio di biomarcatori che siano predittivi dell’andamento della Sindrome, in modo da poter pervenire ad algoritmi terapeutici personalizzati, indicativi di specifiche combinazioni farmacologiche che potrebbero essere più efficaci nei diversi fenotipi che si presentano”.

“Le nuove opzioni terapeutiche offrono sicuramente nuovi concreti benefici nel controllo delle crisi epilettiche, tuttavia non per tutti i pazienti. Il Registro di patologia “RESIDRAS” www.dravet-registry.com con regolari follow up annuali permetterà di aggiungere evidenze di efficacia nei pazienti e di analizzare le  combinazioni terapeutiche più efficaci. Monitorerà inoltre la sicurezza e l’efficacia a lungo termine nonchè eventuali altri benefici in termini comportamentali e psico-intellettivi” aggiunge Brambilla.

“UCB ha sviluppato una importante esperienza in epilessia ed è in costante ascolto delle problematiche e dei bisogni irrisolti dei pazienti” – afferma Federico Chinni, Amministratore Delegato di UCB Italia.

“Siamo convinti che sia necessario proseguire in questo costante percorso di innovazione su diversi fronti: scientifico, organizzativo, terapeutico e tecnologico, per continuare a migliorare gli standard di trattamento. Nei prossimi anni ci aspettano importanti sfide, come la ricerca nell’ambito di terapie geniche avanzate, con uno sguardo sempre rivolto verso sindromi più rare, ma non meno gravi (come quella di Dravet), per rispondere in modo sempre più mirato alla richiesta di un miglioramento della qualità della vita da parte dei pazienti”.