In un modello sperimentale gli scienziati hanno dimostrato che ridurre i livelli della proteina tau subito dopo la nascita può prevenire questa forma grave.

 

 

‎I bambini con sindrome di Dravet, una forma grave di epilessia che inizia nell’infanzia, sperimentano convulsioni, di solito per tutta la vita. Sono ad alto rischio di morte improvvisa e possono anche sviluppare disabilità intellettiva e autismo. I trattamenti disponibili in genere non riescono a migliorare questi sintomi.‎

‎Ora, un gruppo di scienziati del Gladstone Institutes guidato da ‎‎Lennart Mucke,  riporta ‎‎nuove scoperte sulla rivista ‎‎Science Translational Medicine‎‎ che potrebbero guidare lo sviluppo di migliori strategie terapeutiche per la sindrome di Dravet e le condizioni correlate.‎

‎I ricercatori hanno ‎‎precedentemente scoperto,‎‎ in un modello murino della sindrome di Dravet, che la rimozione genetica della proteina tau da tutto il corpo durante lo sviluppo embrionale riduce l’epilessia, la morte improvvisa e i comportamenti simili all’autismo.

Nel nuovo studio, individuano il tipo di cellula chiave nel cervello in cui i livelli di tau devono essere ridotti per evitare questi problemi. Mostrano anche che l’abbassamento della tau è ancora efficace nei topi quando l’intervento è ritardato fino a dopo la nascita.‎

‎”I nostri risultati forniscono nuove intuizioni sui meccanismi cellulari attraverso i quali la riduzione della tau previene la sovraeccitazione anormale nel cervello”, afferma Mucke, direttore del Gladstone Institute of Neurological Disease.

“Sono anche incoraggianti da una prospettiva terapeutica, dal momento che negli esseri umani, iniziare il trattamento dopo la nascita è ancora più fattibile rispetto al trattamento degli embrioni nell’utero”.‎

‎Tau è un obiettivo terapeutico promettente‎‎ non solo per la sindrome di Dravet, ma anche per una varietà di altre condizioni, tra cui diversi tipi di epilessia e alcune forme di autismo, così come il morbo di Alzheimer e disturbi neurodegenerativi correlati.‎

‎Un cervello ben funzionante dipende dal corretto equilibrio tra l’attività dei neuroni eccitatori e inibitori: i primi stimolano l’attività di altri neuroni, mentre i secondi la sopprimono. La sindrome di Dravet provoca uno squilibrio tra questi tipi di cellule, con conseguente attività anormalmente elevata nelle reti cerebrali che possono manifestarsi come convulsioni e altri sintomi.‎

‎Mucke e i suoi colleghi ‎‎hanno recentemente dimostrato che la rimozione della tau dall’intero cervello‎‎ cambia le attività dei neuroni sia eccitatori che inibitori, anche se in modi diversi. L’attuale studio mirava a determinare se è più importante ridurre la tau nei neuroni eccitatori o inibitori.‎

‎A tale scopo, gli scienziati hanno utilizzato strumenti genetici per eliminare selettivamente la tau dall’uno o dall’altro tipo di cellula nel modello murino Dravet. Hanno scoperto che la rimozione della tau dai neuroni eccitatori riduceva le manifestazioni della malattia, mentre la rimozione della tau dai neuroni inibitori non lo faceva.‎

‎”Ciò significa che la produzione di tau nei neuroni eccitatori pone le basi per il verificarsi di tutte queste anomalie, compresi i comportamenti autistici, l’epilessia e la morte improvvisa inaspettata”, afferma Mucke.‎

‎Iniziare il trattamento dopo la nascita‎

‎Mentre gli approcci genetici che gli scienziati hanno usato per rimuovere la tau da specifici tipi di cellule sono efficaci e precisi, non sono ancora facili da usare come intervento terapeutico negli esseri umani. Quindi, il team si è rivolto a un’opzione più pratica: riduzione globale della tau nel cervello con frammenti di DNA noti come oligonucleotidi antisenso o ASO.

Gli scienziati hanno inserito un ASO anti-tau nel cervello dei topi 10 giorni dopo la nascita e hanno scoperto che la maggior parte dei sintomi della sindrome di Dravet erano scomparsi 4 mesi dopo.‎

‎”Abbiamo osservato una robusta riduzione di SUDEP, attività convulsiva e comportamenti ripetitivi”, afferma Eric Shao, scienziato nel laboratorio di Mucke e primo autore dello studio.‎

‎Inoltre, il trattamento ASO non ha avuto effetti collaterali evidenti.‎

‎”Siamo entusiasti di questi risultati, soprattutto perché un altro ASO anti-tau ha già effettuato uno studio clinico di fase I in persone con malattia di Alzheimer”, afferma Mucke. “Potrebbe essere utile considerare questa strategia anche per la sindrome di Dravet e le condizioni correlate. Tuttavia, definire i tempi ottimali per l’inizio del trattamento sarà fondamentale, poiché la finestra di opportunità potrebbe essere piuttosto ristretta”.‎

‎Sebbene il morbo di Alzheimer, l’epilessia e l’autismo abbiano cause diverse, sembrano tutti essere associati a rapporti anormalmente elevati tra attività neuronali eccitatorie e inibitorie e questa anomalia potrebbe potenzialmente essere risolta da terapie che abbassano la tau.‎

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