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La cecità notturna stazionaria congenita impedisce di distinguere gli oggetti quando c’è scarsità di luce e colpisce anche gli uomini. La terapia potrebbe risolvere i loro problemi.
Guidare di notte o distinguere oggetti in ambienti con poca luce è un grave problema per le persone affette da cecità notturna stazionaria congenita, una malattia della retina che impedisce una corretta trasmissione tra i fotorecettori e i neuroni.
Nel 2015, i ricercatori della Penn’s School of Veterinary Medicine hanno appreso che i cani possono sviluppare una forma di cecità notturna ereditaria con forti somiglianze con la condizione che colpisce persone. Nel 2019, il team ha identificato il gene responsabile.
Il 23 marzo, sulla rivista Proceedings of the National Academy of Sciences, hanno riportato un importante progresso: una terapia genica che restituisce la visione notturna ai cani nati con questa patologia.
Il successo di questo approccio, che si rivolge a un gruppo di cellule in profondità nella retina chiamate cellule bipolari ON, è un passo significativo verso l’obiettivo di sviluppare un trattamento sia per i cani che per le persone con questa condizione, così come altri problemi di vista che coinvolgono la funzione delle cellule bipolari ON.
I cani che hanno ricevuto una singola iniezione della terapia genica hanno iniziato a esprimere la proteina LRIT3 sana nelle loro retine e sono stati in grado di navigare abilmente in un labirinto in penombra. Il trattamento appare anche duraturo, con un effetto terapeutico prolungato che dura un anno o più.
”I risultati di questo studio pilota sono molto promettenti”, afferma Keiko Miyadera, autore principale dello studio e assistente professore presso penn vet. “Nelle persone e nei cani con cecità notturna stazionaria congenita, la gravità della malattia è costante e invariata per tutta la vita. E siamo stati in grado di trattare questi cani come adulti, tra 1 e 3 anni di età. Ciò rende questi risultati promettenti e rilevanti per la popolazione di pazienti umani, in quanto potremmo teoricamente intervenire anche in età adulta e vedere un miglioramento della visione notturna”.
Nel lavoro precedente, il team penn vet, lavorando in collaborazione con gruppi provenienti da Giappone, Germania e Stati Uniti, ha scoperto che le mutazioni nel gene LRIT3 erano responsabili della compromissione della vista notturna dei cani. Lo stesso gene è coinvolto negli uomini.
Questa mutazione influisce sulla funzione delle cellule bipolari ON, ma, a differenza di alcune malattie che fanno perdere la vista, la struttura complessiva della retina nel suo complesso rimane intatta. Ciò ha dato al team di ricerca l’idea che una copia del gene LRIT3 potesse ripristinare la visione notturna nei cani.
”Siamo entrati nella terra di nessuno della retina con questa terapia genica”, afferma William A. Beltran, coautore e professore alla Penn Vet. “Questo apre la porta al trattamento di altre malattie che hanno un impatto sulle cellule bipolari ON”.
I ricercatori hanno superato l’ostacolo del trattare queste cellule relativamente inaccessibili in due fasi. In primo luogo, attraverso un rigoroso processo di screening condotto in collaborazione con i colleghi dell’Università della California, Berkeley, guidati da John Flannery e dell’Università di Pittsburgh guidati da Leah Byrne, hanno identificato un vettore per il gene LRIT3 sano che consente al trattamento di raggiungere le cellule previste. E, in secondo luogo, hanno accoppiato il gene sano con un promotore – la sequenza genetica che aiuta ad avviare la “lettura” del gene terapeutico – che agisce in modo specifico per le cellule.
”Le terapie precedenti su cui abbiamo lavorato hanno preso di mira i fotorecettori o le cellule dell’epitelio pigmentato retinico”, afferma il coautore Gustavo D. Aguirre, professore di Penn Vet. “Ma il promotore che usiamo qui è molto specifico nel targeting delle cellule bipolari ON, che aiuta a evitare potenziali effetti fuori bersaglio e tossicità”.
I ricercatori sospettano che il ripristino del gene LRIT3 funzionale consenta ai segnali di attraversare dalle cellule dei fotorecettori alle cellule bipolari ON. “LRIT3 è espresso sulla punta del ‘dito’ di queste cellule”, dice Beltran. “L’introduzione di questo transgene sta essenzialmente permettendo alle due cellule di stringersi la mano e comunicare di nuovo”.
Una domanda aperta è se il targeting di entrambe le cellule fotorecettrici e le cellule bipolari ON insieme potrebbe portare a miglioramenti ancora maggiori nella visione notturna. Altri gruppi di ricerca che studiano queste condizioni nei topi hanno indirizzato la terapia alle cellule dei fotorecettori, suggerendo un possibile percorso per migliorare gli effetti della terapia genica.
E mentre la terapia ha permesso il recupero funzionale – i cani sono stati in grado di navigare in un labirinto quando il loro occhio trattato è stato scoperto, ma non quando è stato coperto – la copia sana del gene è stata espressa solo fino al 30% delle cellule bipolari ON. Nel lavoro di follow-up, i ricercatori sperano di aumentare questa percentuale.
”Abbiamo avuto un grande successo in questo studio, ma abbiamo visto alcuni cani ottenere un recupero migliore di altri”, afferma Miyadera. “Vorremmo continuare a lavorare per massimizzare il beneficio terapeutico pur garantendo la sicurezza. E abbiamo visto che questo trattamento è duraturo: ma lo è per tutta la vita dopo un’iniezione? Questo è qualcosa che vorremmo scoprire”.
Il team prevede inoltre di modificare la terapia per utilizzare la versione umana del gene LRIT3, un passo necessario verso la traduzione del trattamento alle persone affette con un eventuale studio clinico.
