Due studi coordinati da Alessandro Vannini, direttore del Centro di biologia strutturale di Human Technopole di Milano, svelano il ruolo decisivo dell’enzima condesina nell’insorgere della microcefalia congenita.

 

Srotola, arrotola ma anche taglia, copia e incolla: la cellula interviene senza sosta sull’elica del proprio DNA, rendendo così il genoma umano una struttura estremamente dinamica. Lo evidenziano bene due recenti studi internazionali coordinati da Alessandro Vannini, oggi direttore del Centro di biologia strutturale di Human Technopole di Milano.

La prima ricerca, pubblicata dalla rivista scientifica internazionale Elife, mostra che alla base della microcefalia di origine genetica, condizione in cui la testa di un bambino è molto più piccola di quella di un bimbo della stessa età e dello stesso sesso, vi sono problemi strutturali del DNA delle cellule del sistema nervoso, causati dall’errato funzionamento di un enzima, la condensina. La ricerca è stata condotta da ricercatori dell’ Università di Oxford e dell’Institute of Cancer Research di Londra, guidati da Alessandro Vannini.

Nel secondo studio, pubblicato dalla prestigiosa testata Nature Communications, i ricercatori hanno “fotografato” per la prima volta la struttura di specifici tratti del DNA, chiamati retrotrasposoni Ty3, per capire come riescano a spostarsi in un altro tratto della sua elica, individuando con grande precisione la posizione esatta dove collocarsi. La ricerca è stata sviluppata da un team dell’Institute of Cancer Research di Londra.

I filoni di ricerca seguiti in questi studi saranno approfonditi ulteriormente da Alessandro Vannini, direttore del Centro di biologia strutturale di Human Technopole: “Il DNA e il genoma delle cellule dell’uomo e degli esseri viventi sono strutture in continuo movimento che ogni giorno conosciamo un po’ di più, anche grazie agli importanti avanzamenti della tecnologia conseguiti negli ultimi anni: ad esempio, non sarebbe stato possibile osservare la struttura dei retrotrasposoni senza i crio-microscopi elettronici, una nuova tipologia di strumenti che arrivano a osservare l’interno della cellula quasi a livello atomico. Human Technopole è dotato di ben cinque di questi strumenti avanzatissimi, a disposizione non solo dei ricercatori dell’Istituto ma anche dei più importanti e ambiziosi progetti di ricerca italiani”.

 Il direttore di Human Technopole Iain Mattaj sottolinea: “Conoscere sempre più nel dettaglio struttura e funzionamento del DNA e del genoma è indispensabile per poter sviluppare nuove strategie contro le patologie. Ad esempio, partendo dalle conoscenze raggiunte con lo studio pubblicato su ELife sulla microcefalia, è possibile oggi ipotizzare lo sviluppo di farmaci che intervengano sull’enzima condensina e ne regolino l’azione. Poiché i danni che causa sono dovuti alla sua attivazione troppo precoce durante la fase di duplicazione delle cellule, facendo in modo che agisca al momento più opportuno possiamo cercare di limitare gli effetti negativi della patologia. Non si tratta ancora di una terapia vera e propria ma rappresenta una promettente strada su cui orientare la ricerca”.

Il genoma umano è composto da una catena di DNA di una lunghezza di circa 2 metri ed e’ arrotolato e ripiegato insieme a componenti proteiche in modo da formare 46 cromosomi e in modo da poter essere impacchettato nel nucleo di una cellula umana che ha un diametro di soli circa 10 micrometri.

L’impacchettamento così compatto del genoma umano è dinamico durante il ciclo di vita di una cellula, cioe’ si rotola e srotola, per azione di alcuni enzimi, tra cui la condensina.

I ricercatori hanno dimostrato che l’azione di questo enzima è disturbata dalla mutazione di un particolare gene, chiamato Microcefalina 1 (MCPH1), che svolge la propria funzione durante lo sviluppo fetale del cervello e che è riconosciuto tra le cause della microcefalia primaria congenita.

Sinora si sapeva che condensina si attiva durante l’ultima fase del processo di separazione delle cellule, la mitosi. I ricercatori hanno osservato che in casi di microcefalia primaria congenita questo enzima è già attivo in una fase precedente di questo processo, inducendo una prematura condensazione del DNA.

In sintesi, MCPH1 funge come una sorta di “timer” per l’azione della condensina e se funziona male, perché mutato, l’enzima si attiva troppo presto, producendo danni irreversibili al genoma delle cellule nervose.

I retrotrasposoni sono parti del DNA delle cellule che possono replicarsi per spostarsi e incollarsi in altre aree del genoma. È un processo frequente in molte specie di esseri viventi, dai lieviti sino agli esseri umani.

In particolare, una di queste molecole, chiamata Ty3, era conosciuta per la sua capacità di spostarsi e “incollarsi” in un punto molto preciso del DNA grazie a un sistema di guida e aggancio costituito da due proteine (fattori di trascrizione generali TFIIIB e TFIIC) sul cui funzionamento si sapeva ancora poco.

I ricercatori, guidati da Alessandro Vannini, grazie alla criomicroscopia elettronica sono riusciti a “fotografare” la struttura di queste proteine e osservare come avviene questo processo. Hanno identificato per la prima volta i tratti della molecola Ty3, chiamati dominio C-terminale (CTD) e cromodominio (CHD), in cui è precisamente indicato il punto dove “agganciarsi” al DNA.

 

 

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