Novità, ma anche farmaci già in uso che sembrano promettenti per altre indicazioni, oltre quelle per i quali sono stati autorizzati.

 

Quali novità potrebbero arrivare nel 2022 dal settore farmaci? Gli esperti (Fierce Biotech) ne indicano almeno dieci in via di sviluppo considerate più importanti. Dopo un paio di anni dedicati a farmaci e vaccini anti-Covid19, a riprendersi la scena saranno le malattie croniche che gravano pesantemente sulla salute pubblica, tra cui cancro, disturbi del sistema nervoso centrale, malattie cardiovascolari, artrite e, non ultime, malattie rare.

 

I farmaci mirati all’amiloide per il morbo di Alzheimer

Dopo la delusione di aducanumab che ha ricevuto un parere negativo da parte di Ema, il 2022 sarà l’anno di donanemad, molecola per cui è stata presentata domanda di approvazione sulla base di dati di fase 2, utilizzando la clearance delle placche amiloidi come marker surrogato per l’efficacia clinica.

La sua approvazione potrebbe arrivare alla fine del 2022, mentre sono già in corso test di fase 3 e uno studio di prevenzione. L’altro farmaco in studio di fase 3 è gantenerumab, anch’esso mirato verso l’amiloide. I dati dovrebbero arrivare nella seconda metà del 2022.

Gantenerumab ha fallito i test di fase 3 alcuni anni fa, ma è stato riproposto con una dose più elevata che in test successivi si è dimostrata, questa volta sì, efficace nell’obiettivo di eliminare l’amiloide. Se autorizzato, avrebbe anche un altro vantaggio nella via di somministrazione sottocutanea che consentirebbe ai pazienti di somministrare il farmaco a casa. Terzo principio attivo in via di sperimentazione: il lecanemab.

I dati di fase 2 hanno collegato la molecola a una riduzione dose-dipendente delle placche amiloidi e a un rallentamento del declino cognitivo. C’è anche uno studio di fase 3 in corso, con risultati previsti per settembre 2022.

 

Anemia falciforme e terapia genica

Dovrebbe essere depositata nel 2022 la domanda di autorizzazione per la terapia genica (CTX001) one-shot per l’anemia falciforme (SCD) e la beta talassemia. Al momento sono stati completati gli studi di fase 1/2 di CTX001 ed è in chiusura la raccolta di dati del periodo di follow-up.

CTX001 è una terapia genica ex vivo che si basa sull’uso dell’editing genico CRISPR/Cas9 per modificare le cellule staminali ematopoietiche di un paziente in modo che generino globuli rossi con alti livelli di emoglobina fetale per sostituire le versioni difettose osservate nella talassemia e nella SCD.

Resta da rispondere ad alcuni quesiti: sull’efficacia, perché non è ancora noto se la durata degli effetti di CTX001 siano tali da poterla considerare una terapia curativa; sulla sicurezza, perché sono stati osservati alcuni eventi avversi con il trattamento, sebbene questi siano stati principalmente collegati alla terapia distruttiva del midollo osseo necessaria prima che la terapia genica possa essere somministrata.

 

Terapie geniche per la distrofia muscolare di Duchenne

La distrofia muscolare di Duchenne (Dmd) è una malattia rara e incurabile che colpisce principalmente i giovani ragazzi ed è causata da mutazioni nel gene Dmd che riducono la produzione di una proteina chiamata distrofina, portando alla degenerazione muscolare progressiva.

Le aziende in campo stanno tutte lavorando su terapie geniche per aumentare la produzione di distrofina. Ai test di fase 3 si trova il prodotto fordadistrogene movaparvovec (PF-06939926). Test rallentati per la segnalazione nei soggetti partecipanti alla sperimentazione di tre casi di debolezza muscolare, inclusa l’infiammazione del tessuto cardiaco o miocardite e altri effetti collaterali.

Al momento i pazienti arruolati si trovano in Europa e in Asia, poiché l’americana FDA non ha autorizzato test sperimentali su pazienti statunitensi. I primi dati dovrebbero arrivare, comunque, prima della fine del 2022. Altra sperimentazione di fase 3 riguarda la terapia genica SRP-9001, iniziata nel mese di ottobre 2021.

Questa terapia genica ha mostrato una tendenza verso il miglioramento della capacità di camminare nei pazienti con Dmd, ma il dato non è stato ancora considerato statisticamente significativo. Se i dati in arrivo fossero positivi, potrebbe anche aumentare la possibilità di depositare anticipatamente la domanda di autorizzazione presso la FDA. Terza terapia genica in sperimentazione è quella con SGT-001.

Lo studio di fase 1/2 di quest’anno ha mostrato risultati intermedi deludenti e il trial è stato ritardato nel 2019 quando la FDA ha istituito una sospensione clinica a causa degli effetti collaterali sul fegato e sul livello delle piastrine. All’inizio del 2022 dovrebbero arrivare nuovi dati sui primi tre pazienti trattati con una versione più recente di SGT-001 che dovrebbe ridurre il rischio di effetti collaterali.

 

LNA043 per l’osteoartrite

Un nuovo farmaco, l’agonista dell’angiopoietina 3 (ANGPTL3) LNA043 è ora in uno studio di fase2b. I primi risultati dovrebbero arrivare entro la fine del 2022, anche se il follow-up non sarà completato fino al 2024.

Se avrà successo, sarà la prima terapia farmacologica per l’osteoartrite che affronta il danno cartilagineo che si verifica nella malattia. LNA043 è una versione modificata e ricombinante dell’ANGPTL3 umano che spinge le cellule delle articolazioni a rigenerare la cartilagine. Viene somministrato per iniezione nell’articolazione interessata.

Ricerche precedenti hanno dimostrato che una singola iniezione può stimolare la formazione di tessuto ialino-simile e, in uno studio di prova di fase 1, c’erano prove di rigenerazione della cartilagine danneggiata in pazienti con osteoartrite del ginocchio. Il farmaco a settembre ha ricevuto una designazione rapida dalla FDA.

 

Nuovo anticoagulante con minori effetti collaterali

Milvexian potrebbe diventare il primo inibitore orale del fattore XIa sul mercato. Un nuovo anticoagulante in grado di eguagliare l’efficacia dei farmaci mirati al fattore Xa, senza l’elevato rischio di effetti collaterali di sanguinamento che possono limitare l’uso di fluidificanti del sangue.

I risultati dello studio AXIOMATIC-TKR hanno mostrato che milvexian (noto anche come BMS-986177), ha prevenuto il tromboembolismo venoso (TEV), ossia i coaguli di sangue, nelle persone che hanno subito un intervento chirurgico di sostituzione totale del ginocchio, senza aumentare il rischio di sanguinamento.

I dati sono stati presentati al congresso dell’American Heart Association (AHA) di quest’anno e pubblicati contemporaneamente sul New England Journal of Medicine.

Ora, tutti gli occhi sono puntati su AXIOMATIC-SSP, un secondo studio intermedio che sta esaminando il potenziale del milvexian nella prevenzione di ictus secondari in persone che hanno subito un ictus o un attacco ischemico transitorio (TIA), noto anche come “mini-ictus”.

 

Icenticaftor per la BPCO

Icenticaftor (noto anche come QWB251) è indicato per la broncopneumopatia cronica ostruttiva (BPCO) con un nuovo meccanismo d’azione che colpisce al cuore della malattia. Al momento la BPCO è trattata con broncodilatatori e corticosteroidi, ma c’è un urgente bisogno di farmaci alternativi, più efficaci e più sicuri che vadano oltre il trattamento dei sintomi e affrontino anche il processo patologico sottostante e, idealmente, prevengano la progressione inversa della BPCO.

Se lo sviluppo andasse secondo i piani, Icenticaftor potrebbe diventare una terapia di successo da 2 miliardi di dollari all’anno.

Icenticaftor è un potenziatore del regolatore della conduttanza transmembrana della fibrosi cistica (CFTR), ed è stato inizialmente testato come trattamento per la fibrosi cistica, una malattia genetica caratterizzata da un eccesso di muco nei polmoni che non può essere eliminato efficacemente e porta a infezioni croniche e infiammazioni.

Ora icenticaftor viene riproposto come farmaco per la BPCO, basandosi sulla logica che anche il CFTR perde la sua funzione nella BPCO a causa dello stress ossidativo indotto dal fumo. Finora i segnali sono contrastanti.

Ma è iniziato uno studio di fase 2b sul dosaggio e i risultati sono previsti per la prima metà del prossimo anno, mentre un trial di fase 3 è previsto per il 2023. In parallelo c’è anche uno studio di prova di icenticaftor nelle bronchiectasie, altra condizione polmonare cronica associata all’eccesso di muco.

 

Vaccini per il virus respiratorio sinciziale (RSV)

Obiettivo del 2022 sarà portare sul mercato il primo vaccino per il virus respiratorio sinciziale (RSV), che può causare gravi infezioni toraciche e morte nei bambini molto giovani e negli adulti molto anziani. In parte si sta utilizzando la stessa piattaforma tecnologica del vaccino contro il COVID-19.

In fase di sviluppo anche due applicazioni specifiche: un vaccino materno destinato a proteggere i bambini dall’RSV nei primi mesi di vita; un vaccino per gli adulti più anziani. Un terzo riguarda gli adulti in genere.

Tutti e tre i vaccini hanno generato risultati positivi quest’anno negli studi intermedi che esaminano principalmente la stimolazione degli anticorpi neutralizzanti l’RSV e sono in corso studi di fase 3 che dovrebbero portare ai primi risultati nel 2022.

Altri candidati contro RSV: un vaccino a base di mRNA che ha iniziato una sperimentazione di fase 2/3 a novembre negli adulti; un vaccino a RSV vivo attenuato ora in fase 1/2 di sperimentazione con dati previsti per i bambini piccoli l’anno prossimo, mentre i test per la versione per adulti dovrebbero iniziare nel 2023.

 

Tumore al seno

Una delle principali sfide del 2022 sarà portare sul mercato una nuova classe di farmaci per il cancro al seno che promettono di fornire un’alternativa orale a un farmaco iniettabile ampiamente utilizzato. La novità è nello sviluppo di degradatori selettivi del recettore degli estrogeni orali (SERD). I dati migliori arrivano da uno studio di fase 3 del farmaco elacestrant, per il quale saranno presentati i documenti normativi negli Stati Uniti e in Europa nel 2022. In corsa per l’approvazione altre tre molecole di aziende diverse: giredestrant, amcenestrant e camizestrant.

C’è molto dibattito sul mercato potenziale per i SERD orali, dato che dovranno affrontare la concorrenza dei trattamenti attuali, molti dei quali già disponibili come generici a basso costo. I SERD orali potrebbero offrire un’opzione più gradita al paziente e anche spostare la classe nell’impostazione di prima linea, dove entrerebbero in competizione con gli inibitori dell’aromatasi orali, come l’anastrozolo, che può essere difficile da tollerare, e i bloccanti del recettore degli estrogeni come il tamoxifene.

 

Ipertensione arteriosa polmonare (PAH)

Il candidato contro l’ipertensione arteriosa polmonare (PAH) è il sotatercept. Il punto di svolta arriverà nel 2022, quando lo studio STELLAR emetterà il suo verdetto e il ruolo del farmaco nell’affollato mercato della PAH diventerà più chiaro. Ci sono già molti farmaci disponibili per trattare la PAH, una malattia che porta ad alta pressione sanguigna nei polmoni, sebbene tutti siano progettati per trattare i sintomi della PAH.

Al contrario, sotatercept mira a diventare la prima terapia che affronta la patologia sottostante l’espressione della malattia. Gli attuali farmaci agiscono tutti rilassando i vasi sanguigni e includono antagonisti del recettore dell’endotelina, inibitori della PDE5 riproposti e prostacicline.

Sotatercept invece è un modulatore del TGF-beta progettato per riequilibrare il BMP e le vie di segnalazione dell’attivina che si ritiene causino il rimodellamento dei vasi sanguigni nella PAH. Finora, le prove degli studi clinici sono incoraggianti. STELLAR sta valutando la capacità di sotatercept di migliorare la capacità di esercizio di un paziente con PAH misurata dal test del cammino di sei minuti quando aggiunto alla terapia di base. I risultati sono attesi per la fine del 2022.

 

Novità per l’ipertensione

Allo studio farmaci basati sull’interferenza dell’RNA (RNAi), o silenziamento genico, con inclisiran, un trattamento RNAi semestrale per l’abbassamento del colesterolo, approvato in Europa e recentemente ripubblicato negli Stati Uniti dopo un primo rigetto da parte della FDA a causa di problemi di produzione.

Ora stesso percorso per l’ipertensione con il farmaco RNAi zilebesiran, progettato per essere somministrato due o quattro volte l’anno. Il farmaco è indicato per l’ipertensione resistente, che persiste nonostante il trattamento farmacologico, e riguarda circa il 20-25% di tutti i pazienti. Inoltre, il dosaggio giornaliero con terapie orali può causare variabilità nel controllo della pressione sanguigna e una protezione inferiore durante la notte, problemi che un farmaco iniettabile a lunga durata d’azione potrebbe benissimo affrontare.

L’RNAi prende di mira l’angiotensinogeno (AGT), che fa parte di un sistema ormonale che regola la pressione sanguigna e l’equilibrio dei liquidi nel corpo. In uno studio di fase 1 è risultato essere ben tollerato per 12 settimane, con una riduzione durevole e dose-dipendente dei livelli di AGT nel sangue e miglioramenti della pressione sanguigna sistolica con una singola iniezione.

È in corso uno studio di fase 2 (KARDIA-1) nell’ipertensione da lieve a moderata che sta testando il farmaco come monoterapia in circa 375 pazienti per vedere se può aiutare a controllare la pressione sanguigna in modo sicuro. I risultati sono attesi verso la fine del 2022.

È inoltre previsto l’avvio di un secondo studio di fase 2 leggermente più ampio (KARDIA-2), che esaminerà il potenziale del farmaco come terapia aggiuntiva ai tradizionali farmaci per la pressione sanguigna in circa 800 pazienti con ipertensione non controllata.

 

 

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