Due esperti spiegano studi, risultati e futuro impiego della pillola che riduce della metà ospedalizzazione e morte.

 

Per comprendere come funziona molnupiravir bisogna innanzitutto capire come funziona la malattia Covid-19: l’infezione virale si esaurisce in pochi giorni, lasciando spazio all’infezione, promossa dalle citochine, proteine rilasciate dalle cellule che creano questa condizione.

Così Pierluigi Viale, Direttore UOC Malattie Infettive Policlinico Sant’Orsola Malpighi di Bologna, introduce la spiegazione sul funzionamento del farmaco di MSD in sviluppo clinico orale di un potente analogo ribonucleosidico che inibisce la replicazione di SARS-CoV-2, l’agente causale di COVID-19.

A fronte di un evidente vantaggio all’utilizzo precoce della terapia, questa è sostanzialmente rappresentata da due opzioni: gli anticorpi monoclonali specifici in grado di supportare, o meglio anticipare, la risposta immune adattativa e i farmaci antivirali.

L’intervento terapeutico è quindi mirato a eliminare l’infezione.  Gli studi hanno mostrato che molnupiravir va preso entro cinque giorni dalla comparsa dei sintomi, nella dose di 800 mg al giorno.

Il vantaggio di essere un farmaco orale, poi, permette la sua assunzione tranquillamente a casa, a differenza di altre terapie che devono essere infuse e che richiedono quindi l’ospedalizzazione.

Lo studio di fase II, sebbene i dati non siano stati ancora definitivamente pubblicati, non ha evidenziato tossicità e ha mostrato sicurezza e efficacia: dopo tre giorni dalla prima assunzione il virus è stato trovato solo nell’1,9% dei partecipanti a cui era stato somministrato, a differenza del 16,7% di quelli che invece avevano ricevuto il placebo. E dopo cinque giorni questa percentuale si è ridotta a zero.

I risultati ad interim dello studio di fase III mostrano una riduzione del 50% del tasso di ospedalizzazione e di casi di morte: dopo 29 giorni dall’inizio del trial clinico ci sono stati 8 decessi nei soggetti che avevano assunto placebo, zero in quelli trattati con molnupiravir.

Nello studio non sono stati reclutati soggetti vaccinati o in dialisi. In Italia, per i primi, c’è stata un po’ di difficoltà ad arruolare persone, dato che i no vax hanno rifiutato con la stessa veemenza con cui si oppongono alla vaccinazione anche la possibilità di sperimentare il nuovo farmaco.

Se il farmaco sarà approvato dagli enti regolatori internazionali il suo uso futuro sarà prevalentemente all’esordio della malattia: gli studi hanno infatti dimostrato che è efficace in questo breve lasso di tempo nell’evitare l’evoluzione in forme gravi.

È quindi possibile affermare che la somministrazione precoce di un antivirale quale molnupiravir possa cambiare significativamente la prognosi della malattia, con evidenti ricadute favorevoli sia sulla salute individuale, sia sulla capacità dei sistemi sanitari di “reggere l’urto” della pandemia.

Va comunque ben evidenziato che non deve passare il concetto che molnupiravir sia una sorta di pillola “magica”, anche perché abbiamo visto che la sua efficacia si attesta attualmente sul 50% dei casi e ancor di meno quello che sia un’alternativa al vaccino.

 

Meccanismo di funzionamento

Ma come funziona a livello più strettamente tecnico il farmaco? Lo spiega Marcela Gonzalez, executive director medical affairs vaccines & infectius diseases: molnupiravir introduce errori nell’RNA che il virus usa per la sua replicazione. Induce infatti errori di transizioni nella duplicazione del filamento, così una base citosina viene sostituita da una uracile (e viceversa) o la guanina con l’adenina.

Le basi sono le molecole azotate che costituiscono le unità ripetitivi della struttura della catena di Rna. Cambiando la sequenza delle basi, quindi, si ottiene una diversa molecola di Rna, che non è più quella originale del virus, che in questo modo smette di riprodursi.

Molnupiravir è stato studiato come singolo farmaco, senza l’uso di farmaci concomitanti e senza restrizioni all’assunzione di cibo o aggiustamento del dosaggio in caso di insufficienza renale o epatica. Sulla base dei dati disponibili, non sono state rilevate interazioni farmacologiche con molnupiravir.

È stato verificato inoltre che induce errori di transizioni anche nella maggior parte delle più comuni varianti di SARS-CoV-2. I dati preclinici suggeriscono che molnupiravir ha una elevata barriera allo sviluppo di resistenze.

 

Lo studio MOVe-OUT

Lo studio MOVe-OUT è un trial multicentrico globale di fase III, in doppio cieco, randomizzato e controllato con placebo su pazienti adulti non ospedalizzati con una diagnosi di COVID-19 lieve o moderata confermata in laboratorio.

I pazienti arruolati nello studio non erano vaccinati contro Sars COV-2, presentando almeno un fattore di rischio associato a poor disease outcomes, con comparsa dei sintomi entro cinque giorni dalla randomizzazione.

L’obiettivo primario di efficacia dello studio MOVe-OUT è la valutazione dell’efficacia di molnupiravir 800 mg 2 volte al giorno per 5 giorni, rispetto a placebo e valutata come percentuale dei pazienti arruolati che sono stati ospedalizzati o deceduti, dal tempo della randomizzazione al 29° giorno.

La fase III del trial MOVe-OUT è stata condotta a livello globale, includendo più di 170 siti in vari Paesi tra i quali Argentina, Brasile, Canada, Cile, Colombia, Egitto, Filippine, Francia, Germania, Guatemala, Israele, Italia, Giappone, Messico, Polonia, Regno Unito, Russia, Stati Uniti, Sud Africa, Spagna, Svezia, Taiwan e Ucraina.

I risultati ad interim hanno mostrato una efficacia del 50% nel ridurre le ospedalizzazioni, che sono state infatti del 7,3% contro il 14,1% dei soggetti a cui è stato somministrato il placebo. Nessuno degli individui partecipanti allo studio, in entrambi i gruppi, è stato vaccinato contro il Covid-19.

Gli effetti avversi più comuni rilevati sono stati diarrea e nausea.

 

Processo regolatorio in Europa

Lo scorso 25 ottobre, l’EMA ha avviato una “rolling review” (revisione continua) per molnupiravir per il trattamento del COVID-19 negli adulti.

Il 19 novembre, il Comitato per i medicinali ad uso umano (CHMP) dell’Agenzia Europea dei Medicinali (EMA) ha emesso un parere scientifico positivo per molnupiravir, un farmaco sperimentale antivirale orale, come singolo farmaco per il trattamento del COVID-19 negli adulti che non richiedono terapia supplementare con ossigeno e che sono a rischio di progredire alla fase severa della malattia.

Secondo l’articolo 5(3) del regolamento 726/2004, il CHMP fornisce un parere scientifico sulla base dei dati di qualità, preclinici e clinici e serve a supportare la decisione dei paesi membri dell’Unione Europea sul possibile uso precoce del farmaco prima dell’autorizzazione all’immissione in commercio. La revisione del CHMP si è svolta in parallelo alla rolling review in corso all’EMA.

Molnupiravir è autorizzato in UK come primo antivirale orale per il trattamento del COVID-19 lieve e moderato negli adulti con un test diagnostico positivo per il SARS-CoV-2 e che hanno almeno un fattore di rischio di sviluppare malattia severa.

La procedura regolatoria relativa alla richiesta per l’Autorizzazione all’Uso in Emergenza (EUA) da parte della FDA negli Stati Uniti è in corso di revisione e è in corso di presentazione quella relativa al Ministero Salute, Lavoro e Welfare in Giappone.

 

 

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